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- 刘玉金_(附)副主任医师 副教授
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医院:
上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院
科室:
放射介入科
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- 张运院士:动脉粥样硬化不稳定斑块的研究进展
- 作者:刘玉金_(附)|发布时间:2011-08-27|浏览量:1086次
作者:本站 来源:网络 点击:246 发布时间:2010-5-20 0:19:35
随着他汀类药物以及药物洗脱支架的临床应用,冠状动脉粥样硬化性心脏病的发病率和致死率明显下降。然而,每年全世界仍有大约有2千万人死于急性心血管事件,而且大部分人没有前驱症状,现有的诊断技术难以在心血管事件前发现受害者。近年的研究发现,导致急性心血管事件的主要原因是动脉粥样硬化(AS)斑块破裂和血栓形成,后者取决于AS斑块的不稳定性,即易损性(vulnerability)。因此,易损斑块的基础和临床研究已成为近年来AS领域中的研究热点。上海第十人民医院介入科刘玉金
1 易损斑块(Vulnerable Plaque)
1.1 易损斑块、易损患者的概念
“易损斑块”已经成为不稳定斑块的较为严格的术语。所谓易损斑块是指易于形成血栓或可能迅速进展为罪犯病变的斑块。“高危斑块”、“危险斑块”和“不稳定斑块”是可以接受但不推荐的术语。“软斑块”、“无钙化斑块”和“美国心脏病协会(AHA)IV型斑块”是不能接受的术语,建议不再采用。
研究发现了易损斑块的多种病理类型,其中最常见的病理学类型为:“发炎的”薄帽的纤维粥样斑块(thin-cap fibroatheroma, TCFA),约占60%-70%。另外30%-40%为蛋白多糖丰富的糜烂斑块,多发生于年轻女性。
目前,大部分的诊断技术主要用于检测TCFA,而尚缺乏糜烂斑块的识别手段,因此,这些诊断技术在预测心血管事件的敏感性方面尚显不足。同时,由于并非所有的TCFA都发生破裂,并且发生破裂的斑块并非都可以导致心血管事件,因此,这又限制了诊断技术的特异性。这提示,单纯根据易损斑块并不能完全准确地预测急性心血管事件,还必须考虑到其他因素的影响如斑块破裂的部位、大小和数量、冠脉痉挛、血液高凝状态(易损血液)、侧枝循环、心肌损伤程度(易损心肌)等。因此,晚近学者们提出根据三个易损??易损斑块、易损血液和易损心肌预测易损患者。易损患者定义为1年内发生急性冠脉综合征(ACS)或心脏性猝死的危险≥5%。所以,冠心病的一级预防主要是及时发现易损患者并采取系统和局部的治疗。由于易损斑块是易损患者的根本,所以识别易损患者应首先识别易损斑块。
1.2 易损斑块的病理生理学机制
随着动物实验和临床研究的进一步深入,易损斑块的发生、发展的分子生物学机制的研究方面已取得很大进展。近年来国外学者主要应用载脂蛋白E基因缺陷(ApoE-/-)小鼠以及球囊损伤血管内皮+高胆固醇饲养+野生型p53基因转染的新西兰兔作为易损斑块动物模型进行易损斑块的分子生物学研究。研究发现炎症反应、氧化应激、细胞凋亡、斑块所受的应力和血流剪切力、新生血管、血管重构等与斑块易损性关系密切,其中炎症反应是AS的核心因素。
2 易损斑块及易损患者的诊断技术
鉴于临床上对易损斑块认识的日益深入,如何在急性心血管事件发生前早期和准确地识别出易损斑块并进行积极有效的干预已成为迫切的问题。近年来,国内外学者已采用多种技术检测易损斑块,包括冠脉造影(coronary angiography CAG)、血管内超声(IVUS)、血管内超声弹性图(IVUS elastography)、血管镜、核磁共振(MRI)、冠脉内导丝温度测定、拉蔓光谱学检查( raman spectroscopy RS)、激光相干断层显像(OCT)、斑块PH测量法等,在易损斑块的诊断技术方法上取得了很大的进展。这些技术从不同的侧面反映了易损斑块的病理变化,但何种技术对于检测易损斑块具有最高的敏感性和特异性尚不明了。冠脉造影可显示冠心病人的冠脉管腔狭窄情况,但由于其只能提供管腔的二维图象,而不能显示管壁、斑块的特殊性改变,在评价冠脉病变方面存在不可避免的缺陷。IVUS能提供管腔、管壁横截面图像,分辨出斑块的大小、组成成分及分布情况,在斑块稳定性的诊断上具有冠脉造影无法比拟的优势,被认为是诊断冠心病的新的“金标准”。de Korte等利用IVUS图像研制出血管内超声弹性图,可区分钙化、纤维化及脂质等不同组织,从而可判断斑块的性质。冠脉内血管镜可检测斑块的组成成分、斑块破裂、血栓形成及内膜损伤情况 。Cassell等利用斑块中的巨噬细胞越多表面温度越高的原理,应用冠脉内温度导丝测定斑块温度变化,发现与稳定型心绞痛患者相比,在急性心肌梗死和不稳定型心绞痛患者中斑块温度明显升高。1995年,Toussaint等人首次把核磁共振(MRI)这一技术用于AS斑块的诊断中。由于斑块的纤维和脂质成份具有不同的信号密度区域,故MRI在诊断易破裂斑块方面具有很高的价值。由于MRI无创伤、无辐射性、可重复检查、可提供准确的AS斑块的组成信息,为易损斑块的识别提供了一个富有前途的诊断方法。OCT可检测斑块的裂隙、脂质和纤维帽结构,晚近研究发现OCT所估测的斑块中巨噬细胞的数量与病理学的测值高度相关,展示了OCT评价斑块功能的美好前景。此外,斑块PH测量法、拉蔓光谱学检查等方法可较好地反映斑块大小、组成成分、质地等,对于检测斑块的易损性同样具有美好的发展前景。
3 易损斑块及易损患者的治疗
易损斑块是造成急性心血管事件的重要因素,但不是唯一的因素,其他因素包括易损血液(易形成血栓的血液)和易损心肌(易出现致命性心律失常),最后导致易损患者的出现。因此,识别出易损性斑块后,应给予积极地综合性的干预性治疗,以稳定斑块,减少急性心脑血管事件的发生。由于易损斑块的多血管、多病灶倾向,治疗应为全身性治疗和局部易损斑块治疗相结合。
3.1 全身性治疗:主要为药物治疗和基因治疗
3.1.1降低LDL水平:研究发现他汀类药物可显著降低急性心脏病事件的发生率。他汀类药物主要是使斑块中脂质核减少,纤维帽增厚而稳定了斑块有关。另外,他汀类药物还具有抑制斑块炎症、抗氧化,保护内皮等功能,从而增加了斑块的稳定。我们课题组研究发现较大剂量的辛伐他汀能够稳定易损斑块,其主要机制是:显著降低血脂水平和斑块内脂质含量,抑制hs-CRP及多种炎性因子水平的表达。
3.1.2升高HDL:临床的研究发现利用烟酸和吉非罗齐治疗后,患者的HDL水平上升,心血管事件发生率降低。研究发现胆固醇酯转运蛋白抑制剂JTT-705能够升高HDL 达50%,其临床价值需进一步验证。由于apoA1 能够提高合成型HDL水平,具有抗AS作用已引起研究者的重视,晚近报告应用重组载脂蛋白apo-A1变异型apo-A1 Milano 可在实验动物和AS患者中迅速抑制和消退斑块,减少斑块中巨噬细胞的数量,为迅速稳定斑块提供了有前途的药物。
3.1.3β-受体阻滞剂:研究发现应用β-受体阻滞剂后可使心肌梗死发生率减少25%,猝死率减少30%。β-受体阻滞剂稳定斑块机制在于:(1)减低动脉血压,从而减小了环管周压力;(2)通过减慢心率,减小了斑块的僵硬度;(3)还具有抗血栓溶解或促进斑块生长而稳定斑块。
3.1.4血管紧张素转换酶抑制剂:研究发现粥样斑块组织中存在着RAS系统,与斑块破裂关系密切。ACEI应用冠心病,可降低AMI的发生率和猝死率,ACEI通过下列机制稳定斑块减少斑块的破裂的发生:(1)通过抑制血管紧张素II形成而降低血压,减少血流剪切力;(2)抑制了NF-κB、MMPs基因的表达;(3)增强了纤溶活性,抑制了血栓形成。
3.1.5抑制血小板聚集药物:阿斯匹林为最常见药物,对冠心病的防治作用于已越来越受到重视。其稳定斑块机制如下:(1)抑制环加氧酶,从而抑制了TXA2的生成,减少血小板聚集,血栓形成;(2)抑制ADP,胶原依赖性血小板聚集作用;(3)作用于凝血酶,抑制其活性,从而影响了凝血系统。
3.1.6抗炎治疗:研究证实他汀类药物降低急性心脏病事件的发生率与抗炎抗氧化的作用关系密切。脂蛋白相关的磷脂酶A2已成为AS抗炎治疗的新的靶目标,初步研究发现通过抑制磷脂酶A2,可以减少血管壁脂质的沉积和巨噬细胞的浸润。一种能够阻断血管内皮细胞旁路进而抑制单核细胞进入内皮下的抗炎试剂正在研制。
3.1.7基因治疗:基因治疗的目的是通过基因转染防治动脉斑块的破裂,恢复受损血管内皮的功能和防止血栓形成。如MMPs组织抑制剂、利用转基因方法阻断促炎因子如MCP-1、NF-κB及TF等表达等。本研究小组成功地利用重组PCR技术定位改造人MCP-1基因,使之成为人MCP-1基因的缺失突变体-7ND,并成功地构建了pIRES-EGFP-7ND真核细胞表达载体,分别进行体外及体内转染,表明该基因治疗可显著抑制单核细胞趋化聚集功能,降低斑块内巨噬细胞的数量,增加胶原及平滑肌细胞的含量,减低易损指数,从而增强斑块的稳定性。
3.1.8其他药物治疗:雷帕霉素稳定易损斑块的主要机制是:普遍抑制多种炎性因子水平的表达,显著抑制斑块增长;强力霉素稳定易损斑块的主要机制是:降低MMPs水平和斑块内脂质含量,抑制多种炎性因子的表达;中药通心络稳定易损斑块的主要机制是:显著降低血脂、血浆纤维蛋白原,抑制多种炎性因子的表达。
总之,易损斑块的早期识别和干预已经取得了很大的进展,但寻求最佳的识别方法和预防措施仍在不断的探索之中。
3.2 易损斑块的局部治疗
局部治疗的条件是必须证实血管中存在TCFA并且处于高危状态,极易导致急性心血管事件的发生。对于破裂危险较大的斑块采用支架植入或其他局部疗法可迅速预防急性事件,为作用较慢的全身疗法赢得时间。
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