乳腺癌的病因、病理、诊断及治疗

    乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，占女性全身各种恶性肿瘤的7%～10%。全世界每年约有120万妇女发生乳腺癌，有50万妇女死于乳腺癌。近年，发病率呈明显上升趋势。

一、病因

    病因尚不清楚，高危因素有：

1.乳腺癌家族史。

2.月经初潮过早（＜12岁），闭经过晚（＞52岁）。河南省人民医院乳腺外科李文涛

3.40岁以上未孕或第一胎足月产在35岁以后。

4.生活方式和环境因素与乳腺癌的发病有一定的关系，如高脂饮食、绝经后肥胖等。

5.另一侧乳房曾患乳癌、上皮增生活跃的乳腺囊性增生病。

二、病理类型

（一）非浸润性癌

    包括导管内癌、小叶原位癌，此型早期预后较好。

（二）早期浸润性癌

    早期浸润性导管癌、早期浸润性小叶癌。

（三）浸润性特殊癌

    乳头状癌，伴大量淋巴细胞浸润的髓样癌、小管癌、腺样囊性癌、粘液腺癌、大汗腺样癌、鳞状细胞癌、乳头湿疹样癌等。

（四）浸润性非特殊癌

    浸润性小叶癌、浸润性导管癌、硬癌、髓样癌（无大量淋巴细胞浸润者）、单纯癌、腺癌等。此型多分化低而预后差，占乳癌的70%～80%。

（五）其它罕见癌

    如类癌、粘液表皮样癌、未分化癌及分泌型癌等。

三、转移途径

    乳腺癌细胞的倍增时间平均为90天。在临床能发现肿块前肿瘤的隐匿阶段为12年（6～20年）。自然生存时间约为26.5～39.5月。

（一）局部扩散

    直接侵入皮肤、胸筋膜、胸肌等周围组织。

（二）淋巴转移

    可循乳房淋巴液的四个输运途径扩散。主要途径：

1.癌细胞经胸大肌外侧缘淋巴管侵入同侧腋窝淋巴结→锁骨下淋巴结→锁骨上→胸导管（右侧淋巴管）→静脉血流→远处转移。

2.乳房内侧的淋巴液→肋间淋巴管→胸骨旁→锁骨上淋巴结。

3.逆行途径→对侧腋窝或腹股沟淋巴结→腹直肌鞘和肝镰状韧带→肝、腹腔内。乳腺癌发生腋窝淋巴结转移率约为60%，

4.胸骨旁淋巴结转移率为30%～35%。

（三）血运转移

    最常见为肺、肝、骨。乳腺癌患者临床确诊时约5%～15%已有远处转移。

四、临床表现及诊断分期

最多见于乳房的外上象限（50%左右），其次是乳头、乳晕和内上象限。

（一）早期表现

    无痛，单发的小肿块，肿块质地硬，表面不光滑，与周围组织分界不很清楚，在乳房内不易被推动。临床有明确的乳腺肿块时诊断并不困难，而早期乳腺癌往往肿块微小，不易触及，因此不能以肿块作为乳腺癌的唯一体征。不能轻视的早期体征：如乳腺腺体增厚，乳头溢液、溢血，乳头糜烂，皮肤轻度凹陷等。

（二）辅助诊断方法

    乳腺照相、红外线扫描、B超、细胞学及组织学诊断。

（三）鉴别诊断

    乳腺纤维瘤、乳腺囊性增生病、浆细胞性乳腺炎、乳腺结核。

（四）分期

国际抗癌协会TNM分期：

1.T 原发灶

T0  原发癌未查出

Tis  原位癌

T1  癌瘤长径≤2cm

T2  癌瘤长径＞2cm，≤5cm。

T3  癌瘤长径＞5cm，炎性乳癌亦属之。

T4  癌瘤大小不计，但侵及皮肤或胸壁（肋骨、肋间肌、前锯肌）。

2.N淋巴结转移

N0  同侧腋窝无肿大淋巴结。

N1  同侧腋窝肿大淋巴结，尚可推动。

N2  同侧腋窝肿大淋巴结彼此融合，或与周围组织粘连。

N3  有同侧胸骨旁淋巴结转移。

3.M远处转移

M0  无远处转移。

M1  有锁骨上淋巴结转移或远处转移。

4.分期

0期：TisN0M0。

Ⅰ期：T1N0M0。

Ⅱ期：T0-1N1M0，T2N0-1M0，T3N0M0。

Ⅲ期：T0-2N2M0，T3N1-2M0,T4任何NM0，任何TN3M0。

Ⅳ期：包括M1的任何TN。

五、治疗

（一）乳腺癌治疗的进展概况   

    乳腺癌的治疗从最初简单的手术切除进展到现代的综合治疗，经历了漫长岁月。在一段较长的过程中，由于对乳腺癌的生长规律认识不清，致使所采取的治疗手段和所获得疗效均未能令人满意。直到20世纪后期，人们逐渐对乳腺癌生物特性有了深入了解，才使治疗措施渐趋合理和比较完善。手术是治疗乳腺癌的主要手段，从1894年Halsted“经典”根治术到今天已有110年历史，经历了四个过程：

    十九世纪末的Halsted“经典”根治术；二十世纪五十年代的扩大根治术；六十年代末到七十年代的改良根治术；八十年代的保乳手术。

    乳腺癌的治疗从传统的以外科解剖学概念为主导的阶段进展到现代以生物学概念为主导的综合治疗阶段。传统观念认为：乳腺癌的发展规律是肿瘤细胞在局部浸润生长后沿淋巴道转移，晚期才出现自行播散，即在一定的时间内，是一种局部疾病，所以追求局部彻底根治。

    现代观念：乳腺区域内淋巴结虽具有重要的生物学免疫作用，但不是癌细胞滤过的有效屏障，血液扩散更具有重要意义，即乳腺癌从一开始就是一种全身性疾病。因此应当针对乳腺癌好发血行转移的生物学特征而采取既治疗原发癌又兼顾控制转移癌的综合治疗方法，才可能更为有效地全面控制乳腺癌的发展。由于观念的改变，自二十世纪八十年代以来，采用传统根治术者明显减少甚至放弃不用，而采取改良根治术尤其保留乳房的术式明显增多，从而使乳腺癌的治疗摆脱了单纯局部外科治疗而进入既根治癌瘤又兼顾保留功能和外观的综合治疗新时代。

（二）外科治疗

    手术治疗是乳腺癌的主要治疗方法之一。

1.手术适应症    符合国际临床分期的0、Ⅰ、Ⅱ及部分Ⅲ期而无手术禁忌症的病人。

2.手术禁忌症

（1）全身性禁忌症   

    ①肿瘤已有远处转移；

    ②年老体弱、全身情况差，主要脏器有严重疾病不能耐受手术者。

（2）局部病灶的禁忌证    Ⅲ期病例有以下情况之一时：

    ①皮肤桔皮样水肿，超过乳房面积一半以上；

    ②皮肤有卫星结节；

    ③肿瘤直接侵犯胸壁；

    ④胸骨旁淋巴结证实为转移；

    ⑤锁骨上淋巴结证实为转移；

    ⑥患侧上肢水肿；

⑦急性炎性乳腺癌。

3.五种术式

（1）传统的乳腺癌根治术，自88年以来＜2.0%。

（2）乳腺癌扩大根治术，现基本废弃不用。

（3）乳腺癌改良根治术

      改良Ⅰ式（保留胸大肌，切除胸小肌）(Patey)。

      改良Ⅱ式（保留胸大小肌）（Auchiocloss）。

（4）全乳房切除术。

（5）小于全乳房切除的保守手术（保乳术）

    一般适应于经病理证实的临床0、Ⅰ及ⅡA期乳腺癌，对原发癌大小的选择标准目前尚不完全统一，但以较小病变更为适应，肿瘤大小一般在3cm以内。对病变部位的选择，以乳房周边部位的病变更为适应，因为切除病变并加修复后，变形较轻，外观更较满意。不宜施术病例：

①病变位于乳房中心区，尤其接近乳头部位者，切除病变并修复后，外观效果多不满意；

②原发癌灶多发，尤其位于不同象限者；

③乳腺X线显示广泛沙粒样钙化者；

④病理检查显示广泛管内癌病变者；

⑤小乳房，大肿瘤，术后外形多难满意；

⑥妊娠期患者，在妊娠前半期，放射禁忌；在妊娠后期，可先行癌灶切除，待分娩后再行放疗；

⑦乳房区曾作过放疗者，不宜此术，以避免局部过多照射；

⑧曾患胶原血管疾病者，对放疗耐受性差，不宜此法治疗。

（三）乳腺癌的内科治疗

    约1%～5%乳腺癌患者在就诊时即发现已有转移性病变。另外，在手术治疗后，腋窝淋巴结有转移者，5年内仍将有2/3病人出现癌复发，如受侵犯的淋巴结达到或超过4个，则复发率更高。因此绝大部分患者需要接受内科治疗。

1.乳腺癌化疗

（1）辅助化疗

    既往习惯认为乳腺癌腋下淋巴结阴性患者无需进行辅助治疗，主要适应者是腋下淋巴结阳性患者，但大约25%淋巴结阴性患者会复发。2003年SG会议按复发危险程度，将淋巴结阴性乳腺癌患者分为低度和中度危险二类。中度危险组包括：

    ①无ER和PR表达；

    ②ER和/或PR表达，至少有以下特征之一：病理检查肿瘤＞2cm，2～3级，年龄＜35岁，中危组患者需行辅助化疗。

    辅助化疗的主要方案是CMF、CAF，在腋下淋巴结≥4时，含蒽环类药物疗效优于CMF，在CA方案的基础上加用紫杉醇类药物，一般术后4个疗程（8周期），能提高DFS（无病生存率）和OS（总生存率）。

（2）新辅助化疗（术前化疗）

    优点：

①缩小肿块使部分患者有机会获得保乳治疗，缩小手术范围；

②从手术后病理中了解肿瘤对化疗药物的敏感性，作为术后化疗的参考；

③由于化疗开始早，耐药性产生的机会较少，而使疗效提高。

（3）晚期乳腺癌化疗   

    常用CMF和CAF为主的方案，有效率在40%～60%之间，完全缓解率在10%～15%左右，中位缓解时间为9～12月。目前紫杉醇+蒽环类联合已成为晚期乳腺癌一线化疗的首选。对耐蒽环类药物的乳腺癌，可考虑多西他赛和卡倍他滨（希罗多）的联合治疗。吉西他滨（健择）具有独特的作用机制，毒性小，治疗者生活质量好，2003年ASCO会议认为该药是治疗乳腺癌最有希望的二线药物。

2.内分泌治疗   

    乳腺癌是激素依赖性肿瘤，在选择适当病例的情况下，内分泌治疗的效果并不亚于化疗。内分泌治疗始自1896年，Beatson开始采用卵巢切除术治疗晚期乳腺癌，收到了使肿瘤缩小的效果，其后直到20世纪中期，较多采用内分泌器官（如卵巢、肾上腺、垂体）切除来治疗晚期乳腺癌。由于这些手术常产生一些严重的并发症，近年除了在必要情况下仍施行卵巢切除外，其它内分泌器官切除已基本不用，代之以药物内分泌治疗。药物治疗按作用机制分为三类：

（1）竞争性治疗    又称抗雌激素治疗，主要用药三苯氧胺（TAM）在乳腺癌治疗中应用最广。

（2）添加性治疗    目前以孕酮类药物使用最多，各种制剂中以甲孕酮和甲地酮使用最广。

（3）抑制性治疗    主要目的为抑制雌激素产生，其中以芳香化酶抑制剂应用较多。

    目前内分泌治疗TAM仍然是首选药物，对于ER阳性或ER不明的患者，不论年龄、月经状况、肿瘤大小、淋巴结是否阳性和是否辅助化疗，术后推荐使用TAM，20mg，Qd连服五年作为标准的内分泌治疗。

3.联合化疗和内分泌药物辅助治疗

    化疗药物和内分泌药物的联合使用一直存在争议。2003年SG会议提供了高质量的循证医学证据，化疗和内分泌药物治疗中序贯给药优于同时给药。因此，先化疗，然后使用内分泌辅助治疗药物是乳腺癌患者的标准治疗方案。

4.靶向治疗

    Her?2（CerbB-2）是癌基因，其表达的产物为具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，Her-2阳性表达可用于指导乳腺癌患者的生物治疗和辅助化疗，近期研究表明它的过度表达对标准的化疗方案CMF耐药，也对三苯氧胺治疗不敏感，但对蒽环类药物敏感，因此须仔细设计此类患者的化疗和内分泌治疗方案。对腋下淋巴结阳性和Her-2阳性的乳腺癌，化疗方案中应包括蒽环类药物，内分泌治疗来曲唑的效果优于TAM。

    赫赛汀是抗Her-2单克隆抗体，对Her-2(++)或(+++)的晚期乳腺癌，赫赛汀靶向+化疗较单纯化疗效果好，而且不增加毒副反应。2003年ECCO会议进一步证实了这一结论。

（四）乳腺癌的放射治疗

    乳腺癌放射治疗始自20世纪20年代。近年随着放疗设备和技术的发展提高以及放射生物领域里的研究进展，放射治疗的效果有了明显改善。放射治疗在乳腺癌的治疗中已成为不可缺少的重要综合治疗手段之一。乳腺癌容易扩散和转移，放射治疗的目的是尽量消灭局部病灶，防止扩散和转移，保存机体生理功能。对外科所不能及的亚临床病灶和区域淋巴结潜在的转移灶，放射治疗可发挥其独到之处。对复发和晚期乳腺癌的放疗可获满意的姑息疗效。

1.术前放疗

    已很少应用。

2.根治术后放疗

    指征：

（1）病理报告有腋中或腋上组淋巴结转移者。

（2）阳性淋巴结占淋巴结总数1/2以上或有4个以上淋巴结阳性者。

（3）病理证实胸骨旁淋巴结阳性者。

（4）原发灶位于乳房中央或内侧而作根治术后，尤腋窝淋巴结阳性者。

3.保乳术后放疗

（1）乳房区的术后放疗

    对临床Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌行保留乳房手术后，应给予全乳切线照射4500～5000cGy/4.5～5周，而后对瘤床补加电子束或组织间照射1500～2000cGy。

（2）区域淋巴结放疗

    指征：

①临床Ⅰ期乳腺癌，保乳手术后，腋窝淋巴结阴性或阳性1～3个淋巴结时，区域不做放疗，如阳性淋巴结＞4个时，除全乳放疗外，可补加内乳及锁骨上下区放疗；

②临床Ⅱ期乳腺癌，保乳术后，除全乳放疗外，区域放疗与根治术后的放疗原则相同。