脑胶质瘤的远处转移

[摘要] 传统观念认为：原发性脑肿瘤不会向远处转移。但事实上，自1928年起就不断地有关于原发性脑肿瘤远处转移的报道，其中绝大多数是胶质瘤。近几年，脑胶质瘤的转移已引起部分学者的注意。本文回顾了近年来脑胶质瘤远处转移的报道和研究状况。西安交通大学医学院第二附属医院神经外科吕健

 (2005年旧作)

    侵袭和转移是恶性肿瘤的本质表现，脑胶质瘤也不例外。与其他恶性肿瘤不同的是，虽然脑胶质瘤早期就可以表现出广泛的侵袭，远处转移却罕见，因此，有学者提出，中枢神经系统是一个“相对屏蔽区（the relatively protected site）”^[1]。然而，近年来已有线索提示：脑胶质瘤的转移行为可能被低估。

        一、脑胶质瘤远处转移的特点

  1926年，Bailey和Cushing指出：原发性脑肿瘤不会向神经轴外远处转移。然而，1928年，Davis就首次报道了1例多形性胶质母细胞瘤于开颅手术后转移至双肺和软组织。之后，关于脑胶质瘤的远处转移时有报道，但均发生在手术后。1959年，Rubinstein首次报道1例髓母细胞瘤在未曾手术的情况下发生远处转移。1967年，Rubinstein又报道了1例星形细胞瘤在未曾手术的情况下发生远处转移。至1981年，12例少突胶质细胞瘤的远处转移被报道。1995年，Rawat回顾已有79例良性脑膜瘤的颅外转移被报道。1995年，Huang回顾了247例发生颅外转移的多形性胶质母细胞瘤。有报道指出，中枢神经系统肿瘤中最常发生远处转移的依次为：多形性胶质母细胞瘤、脑膜瘤、髓母细胞瘤。资料显示，随着治疗方法和技术的进步、疗效的改善以及患者生存期的延长，关于原发性脑肿瘤远处转移的报道逐渐增多，其中绝大多数是脑胶质瘤^[1-9]。

  1955年，Weiss提出了原发性脑肿瘤向中枢神经系统外转移的诊断标准，包括：①转移灶的组织学特性符合中枢神经系统肿瘤；②首发症状由中枢神经系统肿瘤引起；③ 活检排除其他部位的原发性肿瘤；④原发灶与转移灶的形态学特征必须完全相符。但1974年，Dolman报道了1例以淋巴结转移为首发临床表现的胶质母细胞瘤，从此Weiss诊断标准中的②被否定，而①、③、④作为原发性脑肿瘤向神经轴外转移的诊断标准已被广泛接受。脑胶质瘤向远处转移的发生率各家报道不一，约为0.4%-2.3%。据报道，脑胶质瘤从最初发现到出现远处转移的间隔期最长17年，最短则只有几天，平均22.1个月^{[1, 2]}。

  在发生远处转移的脑胶质瘤中，星形细胞肿瘤最多（63%-79%），室管膜瘤和少突胶质细胞瘤次之。1979年，Liwnicz和Rubinstein回顾116例发生远处转移的中枢神经系统肿瘤，发现其中最常见的是多形性胶质母细胞瘤（41.4%），其次为髓母细胞瘤（26.7%）、室管膜瘤（16.4%）、星形细胞瘤（10.3%）和少突胶质细胞瘤（5.25%）。1985年，Hoffman和Duffner回顾了282例发生神经轴外转移的中枢神经系统肿瘤，发现成人最常发生远处转移的是多形性胶质母细胞瘤，儿童则是髓母细胞瘤。2003年，Rickert回顾245例发生神经轴外转移的儿童原发性脑肿瘤 ^[2]，发现其中髓母细胞瘤占56.3%，生殖细胞肿瘤占16.7%（其中生殖细胞瘤占9.8%），星形细胞肿瘤占11.0%（多形性胶质母细胞瘤占6.9%，毛细胞型星形细胞瘤占2.9%），室管膜瘤占3.7%。

  脑胶质瘤转移的常见部位有：肺（50%-59.7%）、淋巴结（50%-51.4%）、骨（30.5%-43%）、肝脏（17%-22.2%）、皮肤（9%）、肾脏（8%）、胸膜（5%）、心脏、肾上腺、纵隔、胰腺、甲状腺、腹膜、脾脏、皮下组织等^[1-9]，其中，淋巴结转移最常见于颈部淋巴结（62%）和肺门淋巴结（32%），骨转移最常见于椎骨（72%）。多形性胶质母细胞瘤最常转移至肺和淋巴结，也常累及胸膜和肝脏，而髓母细胞瘤最常转移至骨和淋巴结，室管膜瘤最常转移至肺和淋巴结，星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤则很少累及肺、淋巴结和骨^[1]。

  脑胶质瘤转移大多发生在开颅手术或脑脊液分流术后。文献显示，96%的颅外远处转移与手术有关，未曾手术而发生的远处转移只占全部原发性脑肿瘤远处转移病例的8.5%-11%，在儿童中占4%-6%，在成人中占11%左右^{[1, 2, 6, 7]}。Rickert报道245例中27.3%与分流手术直接相关^[2]，其中常见的有生殖细胞肿瘤（占33.3%，仅生殖细胞瘤就占22.7%）、胶质母细胞瘤（10.6%）、卵黄囊肿瘤（7.6%）和毛细胞型星形细胞瘤（6.1%）。髓母细胞瘤则多见于与分流手术无关的转移（占69.4%）。胶质母细胞瘤行间质内放疗后有0%-4.3%发生颅外转移^[11]。Dawson指出：脑胶质瘤患者接受手术次数越多，发生远处转移的可能性越大。部分学者认为，开颅手术破坏了大脑天然的防护系统，使瘤细胞容易进入脑膜和椎静脉系统，随之进入腹腔和门静脉系统及其伴随的淋巴系统。有学者认为，手术和放疗均可促进胶质瘤转移。关于脑脊液分流手术是否增加胶质瘤转移的机会尚有争议。尽管有多例脑胶质瘤于脑室-腹腔分流术后转移至腹腔脏器的报道，但也有报道术前行脑室-腹腔分流术的髓母细胞瘤患者术后出现其他部位的转移而腹膜却未受累。有学者将分流手术、多次接受开颅手术、生存期长列为脑胶质瘤发生颅外远处转移的易患因素。

    脑胶质瘤向颅外远处转移的途径目前尚不清楚。尽管原发性脑肿瘤向脑脊液播散的发生率只有5%-9%，脑脊液仍被认为可能是脑胶质瘤转移的主要途径，尤其对于髓母细胞瘤和少突胶质细胞瘤。但也有学者认为髓母细胞瘤以血行转移为主。

    关于脑胶质瘤颅外转移发生率低的原因说法很多，例如，颅内缺乏淋巴系统；血脑屏障和血-脑脊液屏障；颅内静脉或静脉窦容易因颅内高压或肿瘤压迫而塌陷或闭塞；神经胶质细胞只适于颅内生存；肿瘤细胞特殊的代谢需要；胶质瘤患者生存期短，在发生转移之前已经死亡；颅内环境稳定，受到挤压和创伤的机会相对较少。其中，生存期短被多数学者认为是脑胶质瘤远处转移少见的主要原因之一。事实上，随着胶质瘤治疗手段的进步和患者的生存期延长，关于脑胶质瘤远处转移的报道也的确在增多。此外，血脑屏障的作用也受到部分学者的重视。

  此外，有趣的是，Wiendl在2003年报道了首例原发于肝脏的“异位”室管膜瘤^[10]，提示：胶质瘤是否可以单独发生在颅外其他脏器？胶质瘤是中枢神经系统独有的吗？

    二、脑胶质瘤的亚临床转移

    基于“原发性脑肿瘤不会向颅外转移”的认识，以及器官移植供者短缺，原发性脑肿瘤患者过去一直被纳入器官移植供者范围。但近几年，陆续出现关于器官移植受者在移植来自脑胶质瘤患者（供者）的器官后在所移植的器官（肾脏、肝脏、心脏等）内发现相同类型的胶质瘤生长的报道，原发性脑肿瘤患者能否作为器官移植供者引起争议。

    1994年，United Network of Organ Sharing发现1例肺移植受者在移植来自一位多形性胶质母细胞瘤患者的肺之后，其纵隔淋巴结发现多形性胶质母细胞瘤，后死于多形性胶质母细胞瘤。1999年，Cincinnati Transplant Tumor Registry报道54例器官移植受者移植来自原发性脑肿瘤患者的器官后，9例在所移植的器官内发现与原发性脑肿瘤同样性质的肿瘤生长，而这些肿瘤并未再向受者脑实质转移。2001年，Schiff报道6例器官移植受者移植来自胶质瘤患者的器官后，在所移植的器官内有同样类型的胶质瘤生长，其中5例为多形性胶质母细胞瘤，1例为少突胶质细胞瘤。2003年，Buell等报道12例器官移植受者在移植来自原发性脑肿瘤患者的器官后，在所移植的器官内发现同样类型的肿瘤生长，其中8例多形性胶质母细胞瘤，1例星形细胞瘤，3例髓母细胞瘤。Buell将恶性程度高、手术史、放射治疗、全身化疗列为脑胶质瘤随所移植的器官由供者向受者体内转移并在所移植的器官内生长的4个危险因素，无危险因素者发生肿瘤转移的几率为7%，而具备其中1个或1个以上危险因素者肿瘤随器官向受者体内转移的几率为53%。

    自1987年至2003年，已有31例器官移植受者在移植来自脑胶质瘤患者的器官后，在所移植的器官内发现相同类型的胶质瘤生长，而这些肿瘤并未再向受者的脑实质播散^[12-14]。因此，有学者提出：脑胶质瘤在患者体内其他脏器的微转移灶可能比临床估计的更常见，脑胶质瘤的亚临床转移可能被低估！

    三、脑胶质瘤远处转移的预后

   虽然脑胶质瘤转移的发生率低，但严重影响患者的生存和预后。1976年，Roberta和German报道50例少突胶质细胞瘤患者中无远处转移者中位生存期8.5年，而远处转移者中位生存期只有32个月。1980年，Pasquier回顾72例发生远处转移的胶质瘤患者，其2年内死亡率达82.8%。2003年，Buell报道12例器官移植后在所移植器官内有胶质瘤转移的受者死亡率达75%。

    四、脑胶质瘤远处转移的实验研究

   关于脑胶质瘤远处转移的实验研究鲜见报道。1996年，陈系古等将胶质瘤细胞悬液注入裸小鼠腹腔后在肺部形成胶质瘤的转移灶。2003年，Bohm等报道采用PCR检测血中GFAPmRNA以了解脑胶质瘤患者血液中有无瘤细胞播散，结果显示所检测的10例星形细胞瘤和10例胶质母细胞瘤患者外周静脉血中均未发现GFAPmRNA，故提出脑胶质瘤的亚临床转移极为罕见，可能只限于某些特殊类型的胶质瘤^[15]。然而，该研究存在以下不足：样本数太少；仅在手术过程中取外周静脉血，时间点单一，缺乏动态监测，偶然性较大；无法检测出GFAP阴性的胶质瘤细胞。因此，该研究的结论尚缺乏足够的说服力。2004年，Wang M等对1例发生多处骨转移的少突胶质细胞瘤进行研究发现1p19q的杂合性缺失有助于少突胶质细胞瘤颅外转移的诊断^[16]。

 

参 考 文 献

1 Subramanian A, Harris A. Metastasis to and from the central nervous system-the “relatively protected site” [J]. Lancet Oncol，2002，3(8)：498-507

2 Rickert CH. Extraneural metastases of paediatric brain tumours [J]. Acta Neuropathol, 2003, 105：309-327

3 Yasuhara T, Tamiya T, Meguro T，et al.  Glioblastoma with metastasis to the spleen-case report [J]. Neurol Med Chir，2003， 43(9)：452-456

4 Ates LE, Bayindir C, Bilgic B，et al.  Glioblastoma with lymph node metastases [J]. Neuropathology，2003，23(2)：146-149

5 Sharma A，Agarwal A，Sharma MC, et al. Bone marrow metastasis in anaplastic oligodendroglioma [J]. Int J Clin Pract，2003，57(4)：351-352

6 Kim JE，Kim CY，Kim DG，et al. Implantation metastasis along the stereotactic biopsy tract in anaplastic astrocytoma：a case report [J]. J Neurooncol，2003 ，61(3)：215-218

7 Yoshimura J，Nishiyama K，Takahashi H，et al. Medulloblastoma with mandibular metastasis after complete remission of the central nervous system lesions [J]. No To Shinkei, 2005, 57(1)：37-40

8 Schweitzer T，Vince GH，Herbold C，et al. Extraneural metastases of primary brain tumors [J]. Journal of Neuro-oncology，2001，53：107-114

 9 Jin GK，Chong OP，Dong KH，et al. Spinal epidural metastasis of cerebral oligodendroglioma [J]. Yonsei Med J，2003，44(2)：340-346

10 Wiendl H，Feiden W，Scherieble H，et al. March 2003：a 41-year-old female with a solitary lesion in the liver [J]. Brain Pathol，2003，13(3)：421-423

11 Houston SC，Crocher IR，Brat DJ，et al. Extraneural metastatic glioblastoma after interstitial brachytherapy [J]. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys.，2000，48(3)：831-836

12 Detry O，Honore P，Hans MF，et al. Organ donors with primary central nervous system tumor [J]. Transplantation，2000，70(1)：244-248

13 Morrissey P. Donors with central nervous system malignancies：are they truly safe? [J].  Transplantation，2003，76(2)：280-281

14 Schiff D，O’Neill B，Wijdicks E，et al. Gliomas arising in organ transplant recipients：an unrecognized complication of transplantation? [J] Neurology，2001，57(8)：1486-1488

15 Bohm C，Wassmann H，Poulus W. No evidence of tumour cells in blood of patients with glioma [J]. British Medical Journal，2003，56(3)：187-189

16 Wang M, Murphy KM, Kulesza P, et al. Molecular diagnosis of metastasizing oligodendroglioma：a case report [J]. J Mol Diagn，2004，6(1)：52-57