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- 作者:王茂强|发布时间:2013-06-20|浏览量:2977次
文章导读:近年研究发现,经tace后肿瘤组织虽然坏死明显,但同时造成癌旁组织的严重缺血缺氧,局部促血管生成因子(以vegf为代表)表达增加,而vegf过表达及其信号通路的激活在肿瘤进展和血管生成中发挥重要作用。体外实验表明,缺氧可以上调vegf并刺激肝肿瘤细胞生长;缺血、缺氧造成局部促血管生成因子增加,既是促进局部组织修复的因素,也可能是造成残存肿瘤进展、肿瘤复发的启动因素之一。北京301医院介入放射科王茂强
combination of tace with molecularly targeted agent in management of advanced hcc: preliminary results
王茂强(北京 100853)
(作者简介:王茂强博士,解放军总医院介入放射科主任、解放军总医院肿瘤中心副主任、主任医师、教授,解放军总医院-军医进修学院博导、中国抗癌协会介入治疗分会副主任、介入放射学杂志副主编、斯坦福大学-301医院介入论坛中方主席、曾留学哈佛大学和斯坦福大学。email:wangmq@vip.sina.com)
一、tace治疗hcc的地位
原发性肝癌(hcc)是我国常见恶性肿瘤之一,每年约有近十万人死于此病。由于hcc的早期症状隐匿,患者就诊时大多已属中晚期,加之多数患者并有肝硬化,手术切除率很低,因此多数患者只能接受非手术治疗。在目前具有肯定疗效的非手术疗法中,影像学方法引导下的介入治疗是应用最广的方法。目前应用于治疗hcc的介入方法有经血管途径(如经导管肝动脉化疗栓塞术[transcatheter arterial chemoembolization,tace])、经皮经肝穿刺局部消融(如局部注射无水酒精、50%醋酸,微波、射频、冷冻、激光等)及经血管与非血管途径联合应用三类,以前者应用最多、最普遍。临床实践证明,选择适当的介入治疗方法可延长中晚期肝癌患者生命,少部分患者经治疗后可行?期手术切除,对于小肝癌患者可获临床治愈。
近年,经皮穿刺治疗(微波、射频、冷冻)技术发展较快、受到关注较多,实践证明,其作为外科治疗的补充技术之一,对局灶性、少血供性肿瘤有优良疗效,但对多灶性、富血供性肿瘤、巨块型及合并瘤栓、邻近器官侵犯者疗效有限。
tace仍然是治疗中晚期肝癌的主流技术,选择性栓塞化疗后既可藉局部高浓度化疗剂杀伤肿瘤,又可通过栓塞肿瘤的供养血管,阻断肿瘤的血供,致使肝癌组织因缺血、缺氧而坏死。其他潜在的优势有:tace可减少血供、降低转移机会,减少肿瘤分泌相关激素,肿瘤坏死后刺激机体产生免疫反应等。
目前对tace的价值尚存在诸多争议,一些学者认为tace仅有姑息治疗作用。解放军总医院介入放射科的11000余例次治疗hcc经验表明,tace有以下作用:(1)局部彻底灭活作:经观察tace后手术切除标本、tace后>3年的影像学随访,证实tace对小hcc、包膜完整的团块型hcc可能获得使肿瘤彻底坏死的效果;(2)姑息手段:可减轻瘤负荷,延长生存期、提高生存质量;(3)预防或降低复发率:外科切除hcc术后做tace,可能发现微小残余病灶,利用局部高浓度化疗剂杀灭残留瘤细胞,可降低复发率;(4)辅助诊断手段:通过tace后3-4周ct(既碘油-ct),可发现微小病灶,并有鉴别诊断价值。
二、tace治疗hcc的限度
tace对治疗中晚期hcc仍然有其局限性。由于绝大多数hcc患者伴有明显的肝硬化、肝储备功能低下,对tace的耐受性较差,单次治疗难以使肿瘤完全坏死;其次,由于晚期hcc患者肿瘤多较大、常合并静脉癌栓、侵犯邻近器官等因素,参与肿瘤供血的血管来源丰富,不易做到彻底栓塞;另外,患者合并脾亢、肝炎病毒复制活跃、全身免疫因素、病灶肝外转移等,也影响tace的实施,因此总体疗效尚不够满意,需要发展新的治疗方法。
我们也注意到近年有些学者对tace的质疑、甚至是贬谪,观点有:(1)tace可促进hcc转移和复发;(2)tace后肝脏与邻近器官粘连、可能影响肝脏肿瘤切除术;(3)tace可影响肝脏功能、促进肝硬变的发展;(4)tace后肝血管、尤其是肝动脉内膜改变,可能影响肝脏移植术;(5)tace可能影响患者的免疫功能。这些观点多有失公正,有些缺乏循证医学证据,有些是个例特例,有些是tace技术应用失当,不在此展开讨论。
三、tace联合分子靶向治疗的必要性
近年研究发现,经tace后肿瘤组织虽然坏死明显,但同时造成癌旁组织的严重缺血缺氧,局部促血管生成因子(以vegf为代表)表达增加,而vegf过表达及其信号通路的激活在肿瘤进展和血管生成中发挥重要作用。体外实验表明,缺氧可以上调vegf并刺激肝肿瘤细胞生长;缺血、缺氧造成局部促血管生成因子增加,既是促进局部组织修复的因素,也可能是造成残存肿瘤进展、肿瘤复发的启动因素之一。
其他局部治疗治疗方法,如射频、微波、冷冻、激光等也存在与tace同样的问题,局部创伤后的修复反应都有促血管生成因子参与,只要一次灭活不彻底就难以避免肿瘤复燃。鉴于上述,近年有一些学者提出联合应用生物靶向治疗、阻断新生血管形成,有可能弥补tace和其他局部治疗的的缺陷、提高疗效,为中晚期hcc患者带来新的希望。
四、多靶点分子靶向药物?索拉菲尼(sorafenib)
近年随着对恶性肿瘤的病因学、发病机制、肿瘤复发与转移的深入研究,一系列针对肿瘤细胞中标志分子的靶向药物的相继问世,并已应用于临床,在间质瘤、肾癌、肺癌、淋巴瘤等肿瘤的治疗中显示了可观的疗效。由于这类药物的选择性较高、不易产生耐药、毒副作用较小,因此给hcc、尤其是晚期hcc的治疗带来新的希望。
索拉菲尼是一多激酶抑制剂,具有阻断肿瘤细胞增殖和抑制新生血管形成的作用,已被fda批准上市作为治疗肾细胞癌的一线用药。一组903例肾细胞癌多中心研究结果表明,451例接受口服索拉菲尼、452例接受安慰剂,发现索拉菲尼组患者的部分缓解(pr)占10%、稳定占74%,对照组分别为2%、53%;索拉菲尼组患者的中位无进展生存期为5.5个月、安慰剂组为2.8个月(n engl j med, 2007,356:125-134)。
索拉菲尼联合现有的免疫细胞因子治疗肾细胞癌转移的疗效增加。临床观察还发现,索拉菲尼对黑色素瘤、非小细胞型肺癌和卵巢癌等有一定疗效。在多项临床i期试验中对其与细胞毒性药物之间的相互作用进行考察,索拉菲尼与常用化疗药物(如吉西他滨、奥沙利铂、卡铂、5-fu等)同时给药,未发生临床有意义的药物相互作用。
五、索拉菲尼治疗中晚期hcc
大量研究证实,hcc的发生、发展是多病因、多危险因素和多种信号传导通路参与的综合结果,因此单一阻断某个关键分子或某条通路、不能完全阻断hcc的发生,此可以解释用针对egf、vegf等单一靶点的药物疗效的局限性,而用针对多靶点药物索拉菲尼在临床试验中显示出较好的疗效。
2007年美国临床肿瘤学会(asco)发表一组多中心(美国、法国、加拿大、意大利、德国、西班牙等国参加)iii期临床研究结果表明,对未做任何其他治疗的hcc患者随机分为2组:安慰剂组303例、索拉菲尼组299例,治疗6个月,发现用索拉菲尼组患者的中位生存时间为10.7个月,安慰剂组为7.9个月;用索拉菲尼组患者的肿瘤进展时间(ttp)较安慰剂组显著延长、中位值分别为5.5及2.8个月。服用索拉菲尼的常见不良反应有腹泻(11%)、手足皮肤反应(8%)、疲乏(10%)、出血(6%)等。据此,asco推荐索拉菲尼作为晚期hcc的一线治疗药物。
美国sloan?kettering纪念癌症中心用索拉菲尼治疗137例无手术切除机会hcc的结果提示,索拉菲尼单药对hcc有一定疗效(j clin oncol,2006,24:4239)。所有病例未接受过其他治疗,用索拉菲尼400mg, 2次/日,每4周为一个疗程,每2个疗程评估一次疗效。结果:3例(2.2%)为部分缓解、8例(5.8%)为有所缓解、46例(33.6%)获得至少16周的稳定。患者治疗前的磷酸化细胞外信号调节激酶(perk)水平与疗效有关,perk呈强表达者疗效较好。
日本学者报道的索拉菲尼临床i期试验结果表明,27例不能切除的hcc患者,治疗后24例符合评估标准,1例肿瘤部分缩小(4%)、20例(83%)稳定、3例(13%)肿瘤进展(furuse j. cancer sci. 2008,99:159-65)。
解放军总医院介入放射科对28例hcc合并肺转移的患者做了联合tace和服用索拉菲尼的系统观察,结果:用索拉菲尼对控制肺部转移灶的客观有效率(肿瘤缩小或消失)达16.7%、病灶稳定率达16.7%,累计受益率达33.4%,与sloan-kettering纪念癌症中心治疗hcc的结果相仿,但低于日本报道的资料。本组的累计副作用发生率达83.3%、但绝大多数能够耐受,发生率高于欧洲、北美报道的资料(20%-50%),可能与我国患者体重相对较轻、剂量相对较大有关。观察还发现:pet显示病灶为高代谢者对治疗反应较好。本组病例均为进展期hcc,均存在肺部转移,经tace后肝脏内病灶控制良好,但肺部病灶对常规治疗(全身化疗、支气管动脉灌注化疗)反应不佳,是选用分子靶向治疗的最佳适应证之一。
六、初步结论与展望
尽管服用索拉菲尼单药治疗hcc的客观有效率(肿瘤缩小或消失)不高,但其疗效与联合化疗的效果相近,突出优点是毒性较小、患者耐受性好,与常用化疗药物无冲突,与其他药物联合应用可能获得更好的疗效。
联合tace和服用索拉菲尼可使部分患者(33.4%)的肺部转移灶获得“阶段”性稳定,与tace无冲突,毒副作用发生率虽然较高、但多能够耐受。服用索拉菲尼可以作为中晚期hcc的辅助治疗措施,尤适宜其他治疗方法(化疗、放疗、介入等)无效或不能实施者。
索拉菲尼是否可作为治疗hcc的一线药物,尤其是用其他治疗手段可能获得明确疗效的患者,仍然需要进一步论证;是否可用索拉菲尼预防外科术后复发,更需要积累寻证医学资料。其次,索拉菲尼虽然延长了患者的中位生存期,但客观有效率较低,多数患者受益不确切,需要进一步研究那些指标能预测患者的疗效。另外,由于评价口服索拉菲尼疗效的周期较长(≥8周),对进展迅速的hcc而言、将对药物不敏感的患者失去其他治疗机会;用血管内介入途径局部定向给药是否可缩短治疗周期、提高疗效,是今后值得研究的课题。
(郑重申明:本文仅代表个人观点,谢绝转载或引用。)
编辑:yangxinxiang
内容标签:王茂强,tace,分子靶向,晚期hcc
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