智力与遗传

智力低下是影响优生优育的首要疾病，其病因复杂而多样，一般按智力低下形成时期划分为出生前、出生时和出生后。根据国内外的文献报道，出生前因素所致的智力低下占首位，其中遗传性疾病是造成智力低下的重要原因，它包括染色体畸变引起的智力低下约占15%～30%，单基因遗传病引起的智力低下约占5%，由多基因遗传和环境因素引起的智力低下约占50%以上。智力低下的发病原因，大致可分为单基因遗传病、多基因遗传病、染色体异常及原因不明四种情况。湖南省儿童医院儿童康复中心颜华

1单基因遗传病    研究表明，单基因遗传病引起的智力低下大多为重度智低，约占严重智力低下的5%～10%。由于该病目前尚无明确有效的治疗手段，主要措施就是劝其双亲不再生育。当然，引起智力低下的单基因病并非都是家族遗传的，其中部分病例可能系基因突变所致，因而具体分析时，我们应通过详细的病史及家系分析等加以区分，从而准确地估计再发风险。

2染色体异常    染色体异常是引起智力低下的主要原因之一。文献报道由染色体异常引起的智力低下约占严重智低的15%～20%，最高可达30%。临床常见如唐氏综合征（21-三体综合征）。唐氏综合征的再发风险与核型类型和双亲染色体有关，其中以易位型有较高复发风险，对此类患儿应检查双亲染色体，若双亲之一为易位染色体携带者，则复发风险>1/4，且还有自然流产的风险，应劝其不再生育。相反，若易位型患儿的双亲染色体正常，则表明该易位型系配子形成过程中新发生的，而后种情况与唐氏综合征的另两种类型复发风险很低，而与母亲生育年龄较大、孕期不良因素接触等有关，因而对孕妇进行必要的孕期指导、产前诊断也是防止智低儿出生、提高优生优育率的重要手段。其次如脆性X综合征。脆性X综合征是一种Ｘ连锁遗传的智力低下，在先天性智力低下患者中，其发生率仅次于唐氏综合征。临床上本征以男性为主，在男性群体中的发生率约为0.19%～0.92%，但女性杂合子的频率却高达0.2%，其中约35%可伴轻度智力低下，从该病发病特点提示，本征的遗传方式较为符合Ｘ连锁不完全显性遗传。

3多基因遗传   智力低下的病因中，多基因遗传是一个重要因素。大量研究表明，与多基因遗传有关的智力低下可分为两类情况。一类是伴有明显器质性改变或生化异常的多基因遗传病引起的智力低下，如脑积水、小脑畸形等，多为中～重度，常伴有其他临床症状。另一类是指不伴有明显器质性改变或其他症状的智力低下，多为轻型。一般认为此类智力低下多属于多基因遗传。研究表明，人的智能发育是由多基因控制的，智力是一个受遗传因素和环境因素双重影响的数量性状，人群中智力程度的高低呈符合多基因遗传的正态分布曲线。

一、智力低下的遗传成因

1 染色体畸变

染色体畸变包括染色体数目和结构异常两大类，它涉及染色体数目或染色体节段上基因群的增减或位置的转移，染色体畸变破坏了遗传物质相互作用的平衡关系，使细胞的遗传功能受到损害，影响细胞物质代谢、个体发育，大多会导致智力低下。

（1）染色体数目畸变   染色体数目畸变分为常染色体数目畸变和性染色体数目畸变。

常染色体数目畸变是引起智力低下的最主要原因，从原理上讲22对常染色体都有可能发生畸变，但由于常染色体数目畸变存在多个基因缺陷，严重影响胚胎发育，多在胎儿期夭亡，致使在存活的智力低下患儿中，以21-三体综合征最常见，群体发病率为1/600-1/800。21-三体综合征又称唐氏综合征，分为完全型〔核型为47，XX(XY)+21〕、嵌合型〔核型为47，XX(XY)+21/46，XX(XY)〕和易位型〔核型为46，XX(XY)，-14，+t(14q;21q)〕三种类型。完全型21三体综合征病情严重，IQ值在20-35之间，适应性行为存在严重缺陷。嵌合型根据细胞异常克隆所占比例大小，智力低下的程度可有所不同，IQ值在35-70之间。易位型虽然染色体总数正常，但少了一条正常的14号染色体，多了一条由14和21号染色体长臂组成的易位大染色体，实际上等于多了一条21号染色体，其智力低下的程度类似于完全型21-三体综合征。除21-三体综合征外，13-三体综合征、18-三体综合征等C组、D组、E组染色体数目增多都可引起严重的智力低下，且D组、E组染色体体积大，携带基因数目多，增加一条会导致多发畸形，故患儿存活时间短，多在幼儿期死亡。

性染色体数目畸变是指人类的性染色体数目异常引起，这类病的共同特征是性发育不全或智力发育障碍。如先天性卵巢发育不全综合征(核型为45，X或46，XX/45，X)，先天性睾丸发育不全综合征(核型为47，XXY或46，XY/47，XXY)，超雌综合征(核型为47，XXX)，超雄综合征(核型47，XYY)，等等，都有轻度的智力低下、人格异常等症状。

(2)染色体结构畸变    染色体结构畸变分为常染色体结构畸变和性染色体结构畸变。

常染色体结构畸变为1-22对常染色体结构异常，比较常见的有猫叫综合征，为第五号常染色体短臂部分缺失所致，核型为46，XX(XY)，del(5)(p15)。患儿有特异机警表情，特殊似猫叫的哭声，智力低下非常严重，IQ值在20左右，可以活到成年。本病在智力低下儿童中约占1%～1.5%，在常染色体结构异常中占重要地位。

性染色体结构畸变是指人类的性染色体结构异常引起，如脆性X综合征，患儿的X染色体在Xq27-q28的交界处有呈细丝样部位，称脆性部位，核型可表示为46，fraX(q27-q28)。这种结构畸变影响大脑的皮质和边缘系统发育，从而出现了以智力低下为主的临床症状。男性患病率1/1250，仅次于先天愚型，智力低下程度为中度到重度，女性携带者有轻度智力低下；另先天性卵巢发育不全综合征也可因染色体结构畸变引起，核型有46，XXp-、46，XXq-等。

(3)染色体异常携带者

相当一部分具有染色体异常的个体，并无临床症状，称染色体异常携带者，如倒位携带者和平衡易位携带者。这些携带者婚后可有不育、流产、死产、新生儿死亡，并可生出有严重畸形和智力低下的患儿，有的类型携带者分娩畸形儿和智力低下儿的可能性高达100%。据调查，携带者在我国的发生率为0.47%，即106对夫妻中就有一方为携带者。因此携带者也是智力低下的遗传成因之一。

2.单基因突变

(1)常染色体隐性遗传

由于常染色体上隐性基因突变所引起，比较常见的有智力低下症状的疾病有苯丙酮尿症、半乳糖血症、黑朦性白痴、精氨酸血症、粘多糖累积症Ⅱ型、部分白化病等。存活的儿童中以苯丙酮尿症（PKU）最常见。

苯丙酮尿症属氨基酸代谢障碍，是由于基因突变导致苯丙氨酸羟化酶缺乏，使苯丙氨酸积聚，一部分转化为苯丙酮酸，过量的苯丙酮酸积聚在脑积液中影响大脑的发育，积聚的苯丙氨酸还抑制酪氨酸脱羧酶活性，影响多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素的合成，这三种物质是维持神经系统正常发育不可缺少的物质。患儿出生时无显著异常，3-4个月开始出现智力发育障碍，未治疗者将发展成白痴。

(2)常染色体显性遗传

由于常染色体上显性基因突变所引起，如慢性进行性舞蹈症、结节硬化症、强直性肌萎缩等都有智力低下的特征。遗传性舞蹈症常于30-45岁时缓慢起病，患者有大脑基底神经节的变性，可引起广泛的脑萎缩。临床表现为进行性加重的舞蹈样不自主运动和智能障碍。

(3)X连锁隐性遗传

如自残综合征、眼脑肾综合征等。自残综合征患者大脑瘫痪，智力迟钝、舞蹈样动作，有强迫性自残行为。

(4)X连锁显性遗传

由于X染色体上显性基因突变所引起，家系谱中患者较多，女患者多于男患者，表现为连续传递。如口面指综合征、色素失禁症等有明显的智力低下症状。

3.多基因遗传

多基因遗传病受遗传和环境双重因素的影响，家族性智力低下就属于多基因遗传病。在患病家族中，由于父母双方所带的致病基因数目不同，基因经分离和自由组合传给后代，受多基因控制的家族性智力低下患者，无论是同胞姊妹之间，还是无亲缘关系的的个体之间，智力低下的程度有很大不同，智商水平可在30-80之间，智商水平受患者所带致病基因的数目控制，致病基因越多，智商水平越低。

4.线粒体基因突变

线粒体内存在自己的遗传系统，由于缺乏修复系统，线粒体DNA突变率比核DNA高10-20倍，线粒体基因突变会引起线粒体遗传病，这些疾病中有些有智力低下的症状。如肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病，线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及脑卒中样发作综合征，慢性进行性眼外肌麻痹、神经病伴共济失调和视网膜色素变性等病都有程度不同的智力低下，且随着年龄的增大进行性加重。线粒体遗传病有明显的母系遗传特征，患者的母系亲属常表现一定症状。

5.智力低下新病因

英国分子医学研究所的弗林特博士及其同事研究发现，染色体端部（亚端粒）的DNA排列发生异常重组，会导致儿童智力发育迟缓，而所观察的智力发育正常的儿童中，则没有观察到任何类似的DNA排列异常。科学家认为，以前无法解释的一些儿童智力低下现象可能由此原因引起。科学家的研究还发现，在染色体端部（亚端粒）的DNA排列异常的智力低下儿童中，约有一半人的父母中至少一方的染色体上存在类似的异常排列。

二、智力低下的再发风险

1.染色体畸变引起智力低下的再发风险

染色体畸变主要发生在亲代配子的形成过程中，在人群中一般都是散发的，如果父母完全正常，再生一个患儿的风险实际就是群体发病率。流行病学调查表明，母亲的生育年龄与三体综合征的发病率呈正相关，高龄孕妇，特别是40岁以上者生育患儿的比例明显升高(1：50-1：100)，少数有生育力的智力低下患者的子女将有50%的患病可能。双亲之一是平衡易位携带者时，后代的再发风险较高。

2 单基因突变引起智力低下的再发风险

(1)常染色体隐性遗传    此类患者是隐性纯合子，其父母都是携带者，一对携带者夫妇子代每胎再发风险是1/4，表型正常的子代是携带者的概率是2/3：若夫妇一方患病，另一方正常，子代再发风险是0，但都是携带者；若夫妇一方患病，另一方是携带者，子代再发风险是1/2。

(2)常染色体显性遗传

此类患者多为杂合子，若夫妻中一方患病，子代每胎的再发风险都是1/2；若夫妻双方都患病，子代的再发风险为3/4；夫妻都正常，子代再发风险为0。但要注意不规则显性遗传及延迟性显性遗传的情形。

(3)X连锁隐性遗传

此类病的男性发病率高于女性，女性患者都是隐性纯合子，男性患者是半合子。若夫患病，妻正常，儿女再发风险是0，女儿都是携带者；若夫正常，妻患病，儿子再发风险是1，女儿都是携带者；若夫正常，妻为杂合子，儿子再发风险是1/2，女儿表型正常，但有1/2的可能是携带者；若夫患病，妻为杂合子，儿女再发风险都是1/2。

(4)X连锁显性遗传

此类遗传方式的疾病女性发病率高于男性，男患者的所有女儿都是患者，儿子正常，女患者的儿女各有1/2的发病风险。由于再发风险过高，男女患者均不宜结婚生育。

3.多基因遗传病的再发风险

多基因遗传病再发风险的估计比单基因病复杂，要综合考虑群体发病率、亲属等级、已有患病人数、遗传度、病情轻重等因素对患者一级亲属做出适当估计。

4.线粒体遗传病再发风险

线粒体遗传病的主要特征为母系遗传，若父患病，母正常，子女均正常；若父正常，母患病，子女均有患病可能。

三、智力低下的干预措施

预防智力低下的根本途径是针对病因采取措施，才能使预防更加有效。

1遗传咨询及遗传代谢检查

提倡适龄婚育，对有遗传性智力低下病史家族中的婚龄青年，一定要进行遗传咨询，并在婚前、孕前进行染色体检查、一些相关酶活性或代谢产物的检测，根据检测结果采取相应措施，避免智力低下患儿的出生。

2携带者检出

及早检出携带者，避免近亲婚配及两个隐性致病基因携带者婚配，防止X-连锁遗传病的交叉遗传。

3禁止痴呆患者结婚生育

禁止痴呆患者结婚生育，这是杜绝导致智力低下的异常染色体和基因向后代垂直传递的最有效措施。

4产前诊断

是对胚胎或胎儿在出生前是否患有某种遗传病或先天畸形做出的诊断。如用羊膜穿刺术、绒膜吸取术、脐带穿刺术进行染色体分析、酶和蛋白质检测、性染色质检查，通过检查对畸形胚胎或胎儿做选择性流产，以降低智力低下患儿的发病率。

5新生儿遗传性代谢疾病(如苯丙酮尿症、半乳糖血症)的筛查

对筛查出的高危新生儿进行随访，早期发现疾病，给予治疗，对有智力低下症状的遗传性代谢疾病的患儿来讲，治疗得越早，智力越接近正常水平。