训练免疫系统杀死癌症：新英格兰医学杂志发表生物治疗最新病例

2011年8月25日，全球顶级医学杂志-新英格兰医学杂志发表了一篇利用生物疗法成功治疗慢性淋巴细胞白血病的论文，相关报道及原文摘要如下：深圳市第二人民医院肿瘤科田耕

    一年前，当化疗对白血病也无效时，65岁的William Ludwig签署协议参与了宾夕法尼亚大学的一项大胆的实验。他认为自己没什么可失去的了。医生抽取出10亿T细胞??对抗病毒和肿瘤的白细胞??为T细胞加入能编程细胞去攻击癌细胞的新基因，然后这些修改过的细胞被重新滴入Ludwig的静脉。起初，没有任何事情发生。10天后，他觉得天要塌下来了。他浑身发冷颤，然后体温上升，血压下降，最后他被医生送入重病特别护理室，向其家人发出去世警告。几周之后，烧退却了，白血病也被打败了。他的血管内找不到癌细胞的踪迹。医生计算出有大约2磅重的癌细胞被杀死。一年之后，Ludwig能打高尔夫和整理院子。医生还没有宣告打败了白血病，因为这种训练免疫系统杀死癌症的治疗方法仍处于实验阶段。研究报告发表在《新英格兰医学杂志》上。

原文摘要：

Original Article

Chimeric Antigen Receptor?Modified T Cells in Chronic Lymphoid Leukemia

David L. Porter, M.D., Bruce L. Levine, Ph.D., Michael Kalos, Ph.D., Adam Bagg, M.D., and Carl H. June, M.D.

N Engl J Med 2011; 365:725-733August 25, 2011

We designed a lentiviral vector expressing a chimeric antigen receptor with specificity for the B-cell antigen CD19, coupled with CD137 (a costimulatory receptor in T cells [4-1BB]) and CD3-zeta (a signal-transduction component of the T-cell antigen receptor) signaling domains. A low dose (approximately 1.5×10⁵ cells per kilogram of body weight) of autologous chimeric antigen receptor?modified T cells reinfused into a patient with refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL) expanded to a level that was more than 1000 times as high as the initial engraftment level in vivo, with delayed development of the tumor lysis syndrome and with complete remission. Apart from the tumor lysis syndrome, the only other grade 3/4 toxic effect related to chimeric antigen receptor T cells was lymphopenia. Engineered cells persisted at high levels for 6 months in the blood and bone marrow and continued to express the chimeric antigen receptor. A specific immune response was detected in the bone marrow, accompanied by loss of normal B cells and leukemia cells that express CD19. Remission was ongoing 10 months after treatment. Hypogammaglobulinemia was an expected chronic toxic effect.

Supported in part by grants from the National Institutes of Health (K24 CA11787901, 1PN2-EY016586, and R01CA120409), the Alliance for Cancer Gene Therapy, and the Leukemia and Lymphoma Society (7000-02).

Disclosure forms provided by the authors are available with the full text of this article at NEJM.org.

This article (10.1056/NEJMoa1103849) was published on August 10, 2011, at NEJM.org.

 

原文摘要中文译文

      嵌合抗原受体修饰的T细胞用于慢性淋巴细胞白血病

 

    我们设计了一个慢病毒表达载体，表达针对B细胞抗原CD19的特异嵌合抗原受体，及CD137（T细胞上的一个共刺激受体[4-1BB]）和CD3-zeta（T细胞抗原受体的一个信号转导组件）。按照每公斤体重1.5×10⁵将这种用嵌合抗原受体修饰的自体T细胞输入一个复发的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者体内。逐渐加大输注量达到开始时的1000倍。患者出现延迟性的肿瘤溶解综合症，病变完全消退。除了肿瘤溶解综合症外，与该治疗相关的唯一的3-4度毒性反应是淋巴细胞减少。连续6个月修饰细胞在患者的血和骨髓中保持高水平并持续表达嵌合抗原受体。在患者骨髓中检测到一种特异性的免疫应答，同时，表达CD19的B细胞和白血病细胞也消失了。至今已是治疗后第10个月，病情仍然得到很好控制。

 

后记：虽然这只是一例报道，但却是医生运用自己设计的、调动自身免疫力的治疗方法治疗肿瘤的新成果，具有重要的临床价值和理论意义。从中我们也可以看到生物治疗是一种特异性强、低毒、调动自身免疫、副反应轻的治疗方法，更重要的是：这又是一例代表肿瘤治疗模式转变-即从手术、放疗及化疗这些特异性低、创伤大、副反应大、不但没有调动患者自身的免疫力、反而打击自身免疫力的方法，向肿瘤新疗法转变的例证。从这个角度来讲，意义更加重大。