肺动脉高压合并小缺损先天性心脏病的认识与研究进展

    先天性心脏病(先心病，CHD)在活产婴儿中的发病率约为8／1000，而30％ 未接受手术矫形的CHD
患者会出现肺血管疾病，其中很大一部分将发展为不同程度的肺动脉高压(PAH)。目前随着CHD患者存活到成人的人数增加，成人先心病患者中肺动脉高压患病率约为5％ ～10％ ，并呈现随年龄增长的增高趋势，尤其是在房间隔缺损患者中。先心病相关性肺动脉高压(PAH?CHD)在北美洲和欧洲的患病情况大概每百万人群中占1．6～12．5例，其中25％ ～50％为艾森曼格综合征(ES)患者。单一畸形先心病继发性肺动脉高压最常见于较大型的缺损中如室间隔缺损、动脉导管未闭，其次为房间隔缺损，而在小缺损先心病中肺动脉高压的发生率很低，容易被忽视。但在接受手术治疗的先心病患者群体不断壮大的当代，作为一种一直存在并与肺动脉高压临床预后有明显相关的小缺损先心病值得重视。下面就肺动脉高压与小缺损先心病的一些认识进行综述。 西安交通大学第一医院心血管内科张玉顺
        1肺动脉高压合并小缺损先心病的临床现象
Bleiden等 早于1984年报道的一例18岁男性小型室问隔缺损患者，于出生4个月时首次发现心脏杂音。4岁时经心导管检测证实有48％ 的左向右分流，肺血管阻力正常，患者无特殊临床表现。1 1岁时，听诊、实验室检查和临床症状等较前无明显改变，心导管检查为35％ 的左向右分流，肺血管阻力正常。16岁时，听诊胸骨左缘收缩期杂音显著增强，心导管检查虽仍为35％ 的左向右分流，但肺血管阻力明显增高，接近体循环阻力的一半。盐酸妥拉唑林可使体肺循环血管阻力降低，体肺循环血流量均增高，遂行外科手术修补了室间隔缺损，心电图术后显示完全性右束支传导阻滞，但无明显临床症状，活动耐量亦无显著降低，心导管复查未见残余分流。该患者于外科手术关闭缺损后，并不能缓解持续增高的肺动脉压力，而该患者的肺动脉高压是否为继发于小室缺导致的血流动力学改变，还是本身作为一个独立的事件而存在，类似为特发性肺动脉高压合并一小缺损，关于这一点尚不明确。Bisset 曾报道某患儿出生时伴有大型室间隔缺损，随着自然生长室问隔缺损发生了自发性的闭合，同时伴有不能用曾经的肺动脉压力一过性升高的病史来解释的恶性肺动脉高压。国内也有数据显示部分小型缺损患者在术后随访中出现了进展性的肺动脉高压。均提示有必要进一步认识肺动脉高压与小缺损先心病问的关联。
             2肺动脉高压合并小缺损先心病概念的提出
2．1先心病合并肺动脉高压(PAH-CHD)的分类     在2008年达纳肺动脉高压大会上就肺动脉高压的分类做了新的修订和改进，将各类型肺高压中不同分类内容得到了充分体现。从属第一大类肺动脉型高血压的PAH?CHD有了新的临床分类 ，共分为四类：①艾森曼格综合征(指包括所有由于大型的先天性缺损而引起的体肺循环间分流，伴有重度升高的肺血管阻力，出现逆向或者双向分流，表现为中央型紫绀、红细胞增多症等涉及多个脏器的临床综合征)；② 无紫绀的体肺分流相关肺动脉高压(即中到大型缺损、肺血管阻力轻到中度升高，以左向右分流为主，静息时不出现紫绀的肺动脉高压)；③ 小缺损型肺动脉高压(指经超声测量后室间隔缺损<10mm、房间隔缺损<20 mm，临床表现与特发性肺动脉高压非常相似的肺动脉高压)；④心脏矫形术后肺动脉高压(指先天性心血管畸形经手术矫正后肺动脉高压仍持续存在，以及术后数月或数年复现的肺动脉高压并不伴有显著的术后残余瘘)。2．2 2008年新分类中提出肺动脉高压合并小缺损先心病的意义对小缺损型肺动脉高压这一分类中缺损大小的定义目前可能尚存异议，如一般是指经超声测量后按照成人标准室间隔缺损<10 mm、房间隔缺损<20 mm，也有人将此类小缺损定义在房间隔缺损<10 mm、室问隔缺损<5 mm、动脉导管未闭<5 mm的范围里。虽然不同的学者各持己见，关于小缺损的最终定义有待商磋，但肺动脉高压合并小缺损先心病这个概念的提出，使人们意识到这一类疾病的重要性，在其临床处理中，需要进一步权衡利弊之后再决定治疗方案。3肺动脉高压合并小缺损先心病难以常规PAH?CHD发病机理解释。3．1以常规PAH?CHD发病机制难以解释小缺损型
肺动脉高压的发生 一般来说PAH?CHD多源于较大型的左向右分流，高流量、高压力对肺血管床和肺
血管内皮细胞造成持续冲击和剪切损伤，血管收缩与舒张因素失衡，肺动脉压力的增高从早期以血管
收缩为主的动力型逐步发展到以血管进行性增殖改建为主的阻力型，直至肺动脉压力过高出现艾森曼
格综合征。在肺动脉高压的动态发展过程中肺血管的收缩、重建以及局部微血栓的形成是非常重要的 。在PAH．CHD中，以大型室间隔缺损和动脉导管未闭较常见，大型的房间隔缺损较少。发展为
肺血管疾病受到若干因素的影响：缺损的大小、肺血管床的反应性、左心房压力以及长期的体循环低氧
血症、支气管动脉侧支供血增多、红细胞增多症等。而在小缺损型肺动脉高压患者中缺乏常规PAH．
CHD具有的显著的血流动力学、血管舒缩因素和其他方面的改变，究竟其发病机制是如何的，需要深入
探讨。3．2不同类型先心病的具体病理改变有差异   Haworth等 发现，在室问隔缺损病例中，肺泡前和
肺泡内(即呼吸单元)动脉有明显的肌化，内膜轻到中度增生；在大动脉转位合并室缺和房室问隔缺损
病例中，肺泡前血管肌化明显，肺泡入口处仅为动脉轻度阶段性肌化和内膜增生，呼吸单元动脉为轻微
肌化；在年龄小于1岁的患儿中，增高的肺血管阻力来源于局部内膜的增生，而不是广泛闭塞性的肺血
管病变。这些研究提示，缺损类型、部位、大小不同以及年龄性别等的差异，可能在具体的末梢动脉处
出现差异性的病理改变，病理学方面的细微差异或给此类疾病在发病机制上的研究指出新的思路。3．3遗传性因素的发现Roberts等 首次报道了编码骨形成蛋白受体2(BMPR2)基因的突变存在于6％的PAH．CHD患者中，这一基因突变的概率与芬氟拉明(减肥药) 导致的PAH中8％ 的概率接近，而在特发性肺动脉高压中为26％ ，在遗传性肺动脉高压中为50％。另有研究显示，在大鼠模型中骨形成蛋白一转录生长因子B(TGFB)通路的异常导致了非常类似于人类的先天性缺陷。Barst等 在高加索地区不明原因的肺动脉高压人群中检测到人类白细胞特异性抗原(HLA)一DR，DQ等的表达在小缺损先心病儿童和大型缺损先心病儿童间存在差异。受限于患者数量和选择性偏倚的存在，是否PAH?CHD以及小缺损肺动脉高压的发生确实与BMPR2基因的突变或者自身免疫系统的紊乱有关，仍需更多的研究来证实，况且同肿瘤疾病一样，肺动脉高压的发生也需要多个遗传因素与环境因素相互作用来启动和促成。典型病例患儿的母孕情况值得注意，存在突变基因的这一类患者常同时合并多个先天性畸形，可从这方面深人调查是发现合并病变的切入点。4发生肺动脉高压合并小缺损先心病的可能原因   综合以上资料考虑，肺动脉高压合并小缺损先心病的可能原因为：① 特发性或遗传性肺动脉高压合并一小缺损先心病。这种伴有轻微血流动力学改变的小缺损可能启动和激活了某种机制，并对血管内皮系统造成持续影响，最终导致了肺动脉高压的形成；也可能这一先天性缺损与肺动脉高压的形成和进展关系不大，只是作为一个并存的畸形；②一般先心病在疾病早期不易出现不可逆性肺血管病变，因此肺动脉高压合并小缺损先心病患者存在同时具有慢性的肺部疾病或局部血栓形成的可能性；⑧ 可为多种先天性异常(例如生化异常或微解剖结构异常)与后天性病变共同作用的结果；④其他未知因素等。但这些可能病因多为笔者的推测，基础研究领域的突破更新，临床病例资料的汇总分析等有助于进一步认识此类病变。5治疗  肺动脉高压合并小缺损先心病这一概念，更新了人们对先心病的认识，加深了对肺动脉高压的理解，也为临床上治疗小缺损先心病提供了可行的参考。对于中到重度肺动脉高压合并小缺损的先心病患者，人们意见比较统一，多能认识到小缺损不能解释肺动脉高压，可能为特发性肺动脉高压合并小缺损，从而采取肺动脉高压的治疗方法或靶向药物治疗。轻度的肺动脉压力升高合并小缺损先心病的患者，是一个非常值得重视和研究的群体，由于其不单纯的疾病构成，使得在临床诊治过程中需要投入更多的关注。既往的观点认为，持续的小型分流下暂时出现的肺动脉压力轻度升高，有望在矫正这些先天性缺陷、去除分流因素后得到恢复，可以积极选择手术治疗。但有一部分患者，在矫正了先天性小缺损后，远期随访中发生了恶性的肺动脉高压。提示人们，对于这类患者需要再认识，究竟是特发性肺动脉高压合并小型缺损，还是单纯的小缺损先心病。小缺损常常作为缓解肺动脉压力升高的继发性分流通道而存在，积极地手术干预可能不会带来任何益处，靶向治疗药物仍是这些患者的首选。即使无肺动脉压力升高的小缺损先心病患者，从以上角度考虑，仍不能忽视其中潜在的特发性肺动脉病变。定义为单纯的小缺损先心病患者，过去多不给予治疗，而近年来在多种社会因素的影响下，也积极选择了介入治疗，简单微创的手术使其能很快脱离“疾病人群”的阴影，恢复正常的丁作和学习。但是，不得不注意的问题是，隐匿于这些小缺损人群中的潜在肺动脉病变，在其疾病具体演变过程中，是何种因素促发了这一病变，以及何时会显露出这一座“冰山”等等都仍是谜团。不过这一观点的提出对临床工作者有很大的指导意义，虽然目前尚无简单可行的方法来鉴别这一隐藏的疾病，但对这些患者是否选择手术治疗需要慎重考虑，也成为争议的焦点。部分学者认为可能这些微小的分流是潜在病变的“开关”，手术对他们是有利的；也有学者认为手术对最终要出现的肺血管恶性病变是无益的，应及早地预防性用药。

                                                                                     中国循证心血管医学杂志2010年9月第2卷第3期