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- 潘仁龙主任医师 教授
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医院:
上海交通大学医学院附属仁济医院
科室:
神经外科
- 脑瘤化疗?腰椎间盘突出症保守治疗
- 作者:潘仁龙|发布时间:2012-10-29|浏览量:441次
恶性脑胶质瘤(星形细胞瘤Ⅲ、Ⅳ级、多形性胶质母细胞瘤)在癌瘤中最令人畏惧,盖因其自然病程从出现临床症状之日起直到死亡的平均时限不及6~7月。常规治疗(手术+放疗)后的平均存活期亦未逾一年[1-4]。辅助性化疗的尝试在初期屡遭失败,此系由于已知的抗有丝分裂药物都不能通过血脑屏障之故。自从弥漫性制剂,主要是亚硝脲类(BCNU,CCNU)发现以来,才克服了上述障碍[5],故晚近抗癌化疗、特别是序列化疗已明显改进了成人恶性脑胶瘤的预后,其平均存活期已倍增[6-14]。但亦有人认为化疗无所助益[15-16],此系由于化疗效果每因肿瘤和病人的不同而结果各异,其中约1/3病例之病程不受任何治疗之惠。上海仁济医院放疗科潘仁龙
一、理论基础
细胞周期分为两个阶段(图1):间期(G)和分裂期(M)。间期又分为三个分期:(一)DNA合成前期(G1):可先处于非增殖状态(Go),迨需要增殖补充时,G0可回至G1,然后进入后续的增殖周期;(二)DNA合成期(S);(三)DNA合成后期(G2)。
恶性脑胶质瘤的细胞分期可以图2表示之。胶质瘤的恶性程度主要取决于其细胞增殖
系数 。例如,星形细胞瘤Ⅲ、Ⅳ级、多形胶母细胞瘤时,K介于10%~40%,
而星形细胞瘤Ⅰ、Ⅱ级时,K仅为1%~2%。
开颅手术后,当瘤块大部分切除后,由于处于Q静止期的残存瘤细胞从Go转入G1,K亦随之递增[17]。如果估计每一化疗周期能杀灭“P”区内瘤细胞之99%~99.9%,其实还不及残存瘤细胞总数的15%~40%而已。故有必要每间隔4~6周重复化疗一次,因为这是细胞增殖的最低时限[18]。
肿瘤的活力亦取决于瘤细胞衰亡数(Go→N,G1→N)之多寡、坏死出血区或囊性变区(N)的扩大程度以及肿瘤内和肿瘤周围水肿区(O)的发展情况。
化疗应选用一些能作用于细胞分期或整个细胞周期(P区的所有细胞)的药物。化疗药物可单独使用,亦可合并使用。综合治疗的前提是:两种药物之间必须无交叉中毒性,而且最好有协同作用(如CCNU与VM26)[7]。
血脑屏障和细胞膜均影响脂溶性和低分子药物的使用。在胶母细胞瘤时,由于水肿而血脑屏障遭到破坏,遂使水溶性大分子药物得以通过。但在肿瘤周围区增殖细胞密集之处,则血脑屏障的破坏并不严重。
二、常用化疗药物
一、环己亚硝脲(CCNU,Belustine,Lomustine):为细胞周期依赖性药物,作用于增殖细胞各期,但亦作用于Go细胞。因其具有强大脂溶性,故能通过血脑屏障。对消化道(服药后3~4小时出现腹痛、呕吐)、肝、肺等可有影响,但毒性反应通常表现为延迟性骨髓抑制和蓄积反应(血小板、白血球减少),从而限制其应用。常用剂量为成人口服100~130mg/m2/天,连服1~2天,每间隔4~6周重复一次。
二、表鬼臼毒噻吩糖甙(VM26,Vumon_Sandtoz,Teniposide,Epipodophyll-otoxine):为细胞分期依赖性药物,作用于G2、M期。常用剂量为成人120~200mg/m2/天,避光静脉滴注2小时,连用2~6天,每间隔4~6周重复一次。其毒性较低,对骨髓抑制不明显,对皮肤,消化道可有影响,偶见直立性低血压、过敏反应伴血管运动性反应,甚或严重虚脱,故宜住院治疗(48小时)。
三、甲基苄肼(PCZ,Procarbazine,Natulane):为细胞周期依赖性药物,系单胺氧化酶抑制剂。口服每天量lOOmg/m2,于4~6周治疗期的最初20天内连续使用。因其对消化道,皮肤,特别是神经系和血象(伴免疫抑制作用)的毒性,而使其应用受限。
四、长春新硷(VCR,Vincristine,Oncovin):为细胞分期依赖性药物,作用于S、M期。剂量1~2mg/m2/天,静脉滴注每周一次,在VM26-CCNU序列化疗前连用4周[8],至总量达lO~15mg时对周围神经系可出现明显毒性,故使其应用受限[19]。
五、阿霉素(ADM,Adriamycine):其抗瘤谱较广,能抑制DNA和RNA之合成,作用于S、Gl期。剂量为45mg/m2/天,静脉滴注,用于序列化疗之第一天,往往与VM26-CCNU合用。骨髓抑制明显,使用受限[7,20-22]。
三、治疗原则
手术、放疗及化疗三者单独应用都不能解决恶性脑胶质瘤的治疗问题。反之,三者综合疗法则可达到延长存活期的目的。
一、手术:手术大块切除胶质瘤是必要的,而且应切除务尽。手术不仅能明确定性诊断,有利于神经系障碍的恢复,而且能使术后一年存活率明显提高[1,3]。更重要的是,为后继治疗(放疗、化疗)创造了有利条件,使放疗和化疗对残存瘤细胞能发挥更有效的作用。对位于主要功能区不宜手术切除之胶质瘤,宜用立体定位法活检以获得组织学诊断。化疗必须在得到确切的病理诊断后始可进行[17]。
二、放疗:为综合治疗之第二步。一般于术后15~20天开始照射治疗。手术+放疗比单用放疗更能明显延长存活期[1,2,12,23,24]。Elvidge[1]认为,存活18个月之百分率可从8.8%提高至22%。放疗宜选用光子束(X线或钴60之γ线),盖因其局部毒性(脑放射坏死)显然低于高能快中子流者。[17]总肿瘤量5400[25]~6000[17]拉德,分5~6周进行,每周5次,每次照射量不超过200拉德。可建议在每次照射前给予有效的放射致敏剂如灭滴灵。
三、化疗:为治疗的第三阶段。必须选用一些能通过血脑屏障的脂溶性、低分子药物。序列化疗包括依次相继投予几种药物,而首用药物则旨在促使增殖细胞处于对后继药物敏感的细胞周期。每一序列之后有一间期。这种问断施药法可明显减轻药物对骨髓的毒性和免疫抑制作用,从而更有利于长期给药,提高疗效,延长存活期。
1、手术后立即化疗:晚近,有人主张在放疗前先行化疗一至数疗程(一般4?5疗程)。可选用VM26-CCNU或VCR-VM26-CCNU序列化疗[8]。其理由如下。(一)、当肿瘤处于消退期时对放疗耐受更佳;(二)化疗能增强放疗之效用;(三)术后第7个月起最易复发,赶在复发期前放疗最为有利;(四)化疗至第4~5疗程时最易出现初期血象毒性反应,此际如停止化疗改用放疗即可避免之。
2、放疗后化疗:通常在放疗结束后继以化疗,约相当予术后第3个月开始化疗。化疗可选用单独一种药物如CCNU或VM26[14],可获得一定的效果。目前趋势则大多采用序列化疗,以期减轻付作用,延长使用期。选用的序列计有ADM-VM26-CCNU[7,20-22],VM26-CCNU[7,25]、VM26-CCNU-PCZ[7],VCR-VM26-CCNU[8]等。而其中以VM26-CCNU组疗效最著,值得推荐。
单独应用时,CCNU成人剂量为口服80mg/天,连用2天,间隔6周后重复一次,VM26为静脉滴注60mg/m2/天,连用3天,间隔4周重复一次。
VM26-CCNU序列时:第1天和第2天用VM26静脉滴注60mg/m2/天,旨在增强抗有丝分裂的能力,继以第3,4天用CCNU口服60mg/m2/天,以达到对酶的抑制作用。然后每间隔5周[7]或6周[17]重复一次。每一疗程前应复查血象(白血球应不低于初值之3/5或3000/m3,血小板不应低于初值之半或9~l0万),否则化疗间期应顺延至血象恢复。如血象迟迟偏低,可改用Dacarbasine(DTIC,Deticene)取代CCNU,或暂单用VM26。一般从第5疗程起,每因等待血象恢复而延期。当病人耐受良好时,可连用至8个疗程或15~16个疗程,甚或更久。经过12~18个月治疗后,往往因持久性血小板减少而被迫停药,遂致面临复发之虞。
Paillas[25]报道VM26-CCNU治疗81例恶性胶质瘤的结果,其存活期的平均百分率分别为6个月76.6%,1年60%、1年半29.7%、2年21.1%、3年13.3%,4年7.7%、5年5.5%,6年3.7%。其中3例已逾6年,内2例健在,分别达6年6月和6年9月,停用化疗均已1年,经CT、闪烁照相及临床检查等都证实无复发,堪称治愈。总计平均存活时限已超过常规治疗(手术+放疗)者的一倍。81例中,以全切除组(52例)疗效最佳,其中星形细胞瘤Ⅲ级的平均存活期达139周,但星形细胞瘤Ⅳ级(59周),多形胶母细胞瘤(48周)的结果尚欠满意。
Buge[7]报道在VM26-CCNU治疗中Ⅰ组间期为5周。Ⅱ组药量减半而间期缩短至20天,结果Ⅰ组效佳而Ⅱ组无效,故结论认为药量和间期的选择对疗效起决定性影响。但如在Ⅱ组加用PCZ,可提高疗效,惜PCZ的消化道和神经精神反应难以耐受,不能推广。此外,比较ADM-VM26-CCNU与VM26-CCNU两组的效果,并无明显差别,故与实验结果相反,ADM的临床疗效未能得以证实。晚近实验证明,DTIC有取代ADM之趋势[7]。
一般认为,胶质瘤的恶性度愈高,对化疗的效应亦愈差[7,8]。年青者(或小于55岁者)疗效明显较好[8,25]。胶质瘤全切除组与部分切除或活检组比较,序列化疗后头6个月内无大区别,至12个月后始见分晓,全切除组的存活期明显改善[25]。胶质瘤切除后复发时才开始化疗者亦可获益,Paillas[25]报导14例用VM26-CCNU治疗后其平均存活期又得以延长66周。综上所述,凡年在55岁以下,神经系障碍轻微、可行广泛切除而不致累及主要功能者,序列化疔当可奏效,而高龄、术前后神经系障碍严重,肿瘤位于主要功能区不能切除,胶质瘤高度恶性者则效差,宜慎用。
四、治疗期注意事项
对病程及其并发症的全面剖析(临床、EEG、CT、CAG、闪烁照相),乃是估计预后不可忽视的因素,借此可在序列化疗过程中随时发现问题,对症处理:
一、颅内压增高:在化疗最初2个疗程(或放疗时)出现颅高压,提示脑水肿加剧,或肿瘤容积暂时性增大。此系由于细胞坏死和细胞在分裂2~3周期后的延迟性死亡所致,主要见于不能手术或不完全切除的大肿瘤时。此际(包括肿瘤复发时)原则上宜用皮质激素疗法和脱水剂治疗[7,17]。此外,颅高压亦可能由于假囊肿(非肿瘤性液囊,有时可达100毫升之巨[7]在手术残腔内有所发展[8]所致。这种并发症在手术加化疗之病人中约占5%。此时颅高压加剧,术前症状再现,而滴注之甘露醇反而会积聚在囊腔内,并借渗透作用反使囊腔扩大而加速形成脑疝,故宜立即手术治疗[17],必要时,CT有助于鉴别诊断。颅高压亦可起因于肿瘤阻塞脑脊液通路导致脑积水,一旦确诊宜用分流术治疗。
二、癫痫发作:开颅术后宜常规给予镇痉剂。VM26和CCNU均无神经毒性,在其治疗过程中一旦出现癫痫,大多属肿瘤复发。
三、急性神经系功能障碍:持续局灶性癫痫发作偶可导致急性神经系功能障碍,EEG有助于明确诊断。肿瘤内突然出血可使原有的神经症状迅速恶化而出现急性功能障碍。肿瘤内出血往往与胶母细胞瘤的扩展同时发生。肿瘤压迫或侵犯动脉而引起的缺血性机制亦属可能。放疗后动脉炎罕见。CAG和CT当有助于明确脑软化的诊断。
四、脑放射坏死:放疗后最初数月内有发生脑坏死之可能,虽属罕见,但CT亦难以排除肿瘤复发之可能,此际,再次开颅术前实难定诊。
五、复发:常以癫痫为先导,必须经CT反复核查,始可决定再次手术。CT亦可鉴别肿瘤复发(局部性或浸润性)与囊肿或脑积水之诊断。凡遇较年青病人或手术至复发之间期较长之病人,应多考虑再次手术同题。肿瘤复发后的化疗可选用VM26,另可加用CCNU甚或VCR[26],如无效,可改用PCZ[8]。
五、小 结
在用于治疗胶质母细胞瘤的一些药物中,VM26和CCNU最为有效。只有在胶母细胞瘤得到确诊后方可使用化疗。对一般星形细胞瘤,除特殊情况外,应限止其使用。化疗应是手术、放疗等整个治疗中的一环,对2/3胶母细胞瘤病人具有肯定的近期疗效,延长存活期,但迄今仍未能持久保持疗效。影响预后的主要因素是:病人的年龄,术前病程久暂,组织学形态以及治疗期的严密观察和及时处理等。新的化疗药物和序列疗法的发现,以及免疫学的进展,可望在不久的将来能进一步改善胶质母细胞瘤的预后。