脑瘤化疗?腰椎间盘突出症保守治疗

恶性脑胶质瘤（星形细胞瘤?、?级、多形性胶质母细胞瘤）在癌瘤中最令人畏惧，盖因其自然病程从出现临床症状之日起直到死亡的平均时限不及6～7月。常规治疗（手术＋放疗）后的平均存活期亦未逾一年^[1-4]。辅助性化疗的尝试在初期屡遭失败，此系由于已知的抗有丝分裂药物都不能通过血脑屏障之故。自从弥漫性制剂，主要是亚硝脲类（bcnu，ccnu）发现以来，才克服了上述障碍^[5]，故晚近抗癌化疗、特别是序列化疗已明显改进了成人恶性脑胶瘤的预后，其平均存活期已倍增^[6-14]。但亦有人认为化疗无所助益^[15-16]，此系由于化疗效果每因肿瘤和病人的不同而结果各异，其中约1/3病例之病程不受任何治疗之惠。上海仁济医院放疗科潘仁龙

一、理论基础

细胞周期分为两个阶段（图1）：间期（g）和分裂期（m）。间期又分为三个分期：（一）dna合成前期（g₁）：可先处于非增殖状态（go），迨需要增殖补充时，g₀可回至g₁，然后进入后续的增殖周期；（二）dna合成期（s）；（三）dna合成后期（g₂）。

恶性脑胶质瘤的细胞分期可以图2表示之。胶质瘤的恶性程度主要取决于其细胞增殖

系数      。例如，星形细胞瘤?、?级、多形胶母细胞瘤时，k介于10%～40%，

而星形细胞瘤?、?级时，k仅为1%～2%。

开颅手术后，当瘤块大部分切除后，由于处于q静止期的残存瘤细胞从go转入g₁，k亦随之递增^[17]。如果估计每一化疗周期能杀灭“p”区内瘤细胞之99%～99.9%，其实还不及残存瘤细胞总数的15%～40%而已。故有必要每间隔4～6周重复化疗一次，因为这是细胞增殖的最低时限^[18]。

肿瘤的活力亦取决于瘤细胞衰亡数（go→n，g₁→n）之多寡、坏死出血区或囊性变区（n）的扩大程度以及肿瘤内和肿瘤周围水肿区（o）的发展情况。

化疗应选用一些能作用于细胞分期或整个细胞周期（p区的所有细胞）的药物。化疗药物可单独使用，亦可合并使用。综合治疗的前提是：两种药物之间必须无交叉中毒性，而且最好有协同作用（如ccnu与vm26）^[7]。

血脑屏障和细胞膜均影响脂溶性和低分子药物的使用。在胶母细胞瘤时，由于水肿而血脑屏障遭到破坏，遂使水溶性大分子药物得以通过。但在肿瘤周围区增殖细胞密集之处，则血脑屏障的破坏并不严重。

二、常用化疗药物

一、环己亚硝脲（ccnu，belustine，lomustine）：为细胞周期依赖性药物，作用于增殖细胞各期，但亦作用于go细胞。因其具有强大脂溶性，故能通过血脑屏障。对消化道（服药后3～4小时出现腹痛、呕吐）、肝、肺等可有影响，但毒性反应通常表现为延迟性骨髓抑制和蓄积反应（血小板、白血球减少），从而限制其应用。常用剂量为成人口服100～130mg/m²/天，连服1～2天，每间隔4～6周重复一次。

二、表鬼臼毒噻吩糖甙（vm26，vumon_sandtoz，teniposide，epipodophyll-otoxine）：为细胞分期依赖性药物，作用于g₂、m期。常用剂量为成人120～200mg/m²/天，避光静脉滴注2小时，连用2～6天，每间隔4～6周重复一次。其毒性较低，对骨髓抑制不明显，对皮肤，消化道可有影响，偶见直立性低血压、过敏反应伴血管运动性反应，甚或严重虚脱，故宜住院治疗（48小时）。

三、甲基苄肼（pcz，procarbazine，natulane）：为细胞周期依赖性药物，系单胺氧化酶抑制剂。口服每天量loomg/m²，于4～6周治疗期的最初20天内连续使用。因其对消化道，皮肤，特别是神经系和血象（伴免疫抑制作用）的毒性，而使其应用受限。

四、长春新硷（vcr，vincristine，oncovin）：为细胞分期依赖性药物，作用于s、m期。剂量1～2mg/m²/天，静脉滴注每周一次，在vm26-ccnu序列化疗前连用4周^[8]，至总量达lo～15mg时对周围神经系可出现明显毒性，故使其应用受限^[19]。

五、阿霉素（adm，adriamycine）：其抗瘤谱较广，能抑制dna和rna之合成，作用于s、g_l期。剂量为45mg/m²/天，静脉滴注，用于序列化疗之第一天，往往与vm26-ccnu合用。骨髓抑制明显，使用受限^[7,20-22]。

三、治疗原则

手术、放疗及化疗三者单独应用都不能解决恶性脑胶质瘤的治疗问题。反之，三者综合疗法则可达到延长存活期的目的。

一、手术：手术大块切除胶质瘤是必要的，而且应切除务尽。手术不仅能明确定性诊断，有利于神经系障碍的恢复，而且能使术后一年存活率明显提高^[1,3]。更重要的是，为后继治疗（放疗、化疗）创造了有利条件，使放疗和化疗对残存瘤细胞能发挥更有效的作用。对位于主要功能区不宜手术切除之胶质瘤，宜用立体定位法活检以获得组织学诊断。化疗必须在得到确切的病理诊断后始可进行^[17]。

二、放疗：为综合治疗之第二步。一般于术后15～20天开始照射治疗。手术＋放疗比单用放疗更能明显延长存活期^{[1,2,12,23,24]}。elvidge^[1]认为，存活18个月之百分率可从8.8%提高至22%。放疗宜选用光子束（x线或钴⁶⁰之γ线），盖因其局部毒性（脑放射坏死）显然低于高能快中子流者。^[17]总肿瘤量5400^[25]～6000^[17]拉德，分5～6周进行，每周5次，每次照射量不超过200拉德。可建议在每次照射前给予有效的放射致敏剂如灭滴灵。

三、化疗：为治疗的第三阶段。必须选用一些能通过血脑屏障的脂溶性、低分子药物。序列化疗包括依次相继投予几种药物，而首用药物则旨在促使增殖细胞处于对后继药物敏感的细胞周期。每一序列之后有一间期。这种问断施药法可明显减轻药物对骨髓的毒性和免疫抑制作用，从而更有利于长期给药，提高疗效，延长存活期。

1、手术后立即化疗：晚近，有人主张在放疗前先行化疗一至数疗程(一般4?5疗程)。可选用vm26-ccnu或vcr-vm26-ccnu序列化疗^[8]。其理由如下。（一）、当肿瘤处于消退期时对放疗耐受更佳；（二）化疗能增强放疗之效用；（三）术后第7个月起最易复发，赶在复发期前放疗最为有利；（四）化疗至第4～5疗程时最易出现初期血象毒性反应，此际如停止化疗改用放疗即可避免之。

2、放疗后化疗：通常在放疗结束后继以化疗，约相当予术后第3个月开始化疗。化疗可选用单独一种药物如ccnu或vm26^[14]，可获得一定的效果。目前趋势则大多采用序列化疗，以期减轻付作用，延长使用期。选用的序列计有adm-vm26-ccnu^[7,20-22]，vm26-ccnu^[7,25]、vm26-ccnu-pcz^[7]，vcr-vm26-ccnu^[8]等。而其中以vm26-ccnu组疗效最著，值得推荐。

单独应用时，ccnu成人剂量为口服80mg/天，连用2天，间隔6周后重复一次，vm26为静脉滴注60mg/m²/天，连用3天，间隔4周重复一次。

vm26-ccnu序列时：第1天和第2天用vm26静脉滴注60mg/m²/天，旨在增强抗有丝分裂的能力，继以第3，4天用ccnu口服60mg/m²/天，以达到对酶的抑制作用。然后每间隔5周^[7]或6周^[17]重复一次。每一疗程前应复查血象（白血球应不低于初值之3/5或3000/m³，血小板不应低于初值之半或9～l0万），否则化疗间期应顺延至血象恢复。如血象迟迟偏低，可改用dacarbasine（dtic，deticene）取代ccnu，或暂单用vm26。一般从第5疗程起，每因等待血象恢复而延期。当病人耐受良好时，可连用至8个疗程或15～16个疗程，甚或更久。经过12～18个月治疗后，往往因持久性血小板减少而被迫停药，遂致面临复发之虞。

paillas^[25]报道vm26-ccnu治疗81例恶性胶质瘤的结果，其存活期的平均百分率分别为6个月76.6%，1年60%、1年半29.7%、2年21.1%、3年13.3%，4年7.7%、5年5.5%，6年3.7%。其中3例已逾6年，内2例健在，分别达6年6月和6年9月，停用化疗均已1年，经ct、闪烁照相及临床检查等都证实无复发，堪称治愈。总计平均存活时限已超过常规治疗（手术＋放疗）者的一倍。81例中，以全切除组（52例）疗效最佳，其中星形细胞瘤?级的平均存活期达139周，但星形细胞瘤?级（59周），多形胶母细胞瘤（48周）的结果尚欠满意。

buge^[7]报道在vm26-ccnu治疗中?组间期为5周。?组药量减半而间期缩短至20天，结果?组效佳而?组无效，故结论认为药量和间期的选择对疗效起决定性影响。但如在?组加用pcz，可提高疗效，惜pcz的消化道和神经精神反应难以耐受，不能推广。此外，比较adm-vm26-ccnu与vm26-ccnu两组的效果，并无明显差别，故与实验结果相反，adm的临床疗效未能得以证实。晚近实验证明，dtic有取代adm之趋势^[7]。

一般认为，胶质瘤的恶性度愈高，对化疗的效应亦愈差^[7,8]。年青者（或小于55岁者）疗效明显较好^[8,25]。胶质瘤全切除组与部分切除或活检组比较，序列化疗后头6个月内无大区别，至12个月后始见分晓，全切除组的存活期明显改善^[25]。胶质瘤切除后复发时才开始化疗者亦可获益，paillas^[25]报导14例用vm26-ccnu治疗后其平均存活期又得以延长66周。综上所述，凡年在55岁以下，神经系障碍轻微、可行广泛切除而不致累及主要功能者，序列化疔当可奏效，而高龄、术前后神经系障碍严重，肿瘤位于主要功能区不能切除，胶质瘤高度恶性者则效差，宜慎用。

四、治疗期注意事项

对病程及其并发症的全面剖析（临床、eeg、ct、cag、闪烁照相），乃是估计预后不可忽视的因素，借此可在序列化疗过程中随时发现问题，对症处理：

一、颅内压增高：在化疗最初2个疗程（或放疗时）出现颅高压，提示脑水肿加剧，或肿瘤容积暂时性增大。此系由于细胞坏死和细胞在分裂2～3周期后的延迟性死亡所致，主要见于不能手术或不完全切除的大肿瘤时。此际（包括肿瘤复发时）原则上宜用皮质激素疗法和脱水剂治疗^[7,17]。此外，颅高压亦可能由于假囊肿（非肿瘤性液囊，有时可达100毫升之巨^[7]在手术残腔内有所发展^[8]所致。这种并发症在手术加化疗之病人中约占5%。此时颅高压加剧，术前症状再现，而滴注之甘露醇反而会积聚在囊腔内，并借渗透作用反使囊腔扩大而加速形成脑疝，故宜立即手术治疗^[17]，必要时，ct有助于鉴别诊断。颅高压亦可起因于肿瘤阻塞脑脊液通路导致脑积水，一旦确诊宜用分流术治疗。

二、癫痫发作：开颅术后宜常规给予镇痉剂。vm26和ccnu均无神经毒性，在其治疗过程中一旦出现癫痫，大多属肿瘤复发。

三、急性神经系功能障碍：持续局灶性癫痫发作偶可导致急性神经系功能障碍，eeg有助于明确诊断。肿瘤内突然出血可使原有的神经症状迅速恶化而出现急性功能障碍。肿瘤内出血往往与胶母细胞瘤的扩展同时发生。肿瘤压迫或侵犯动脉而引起的缺血性机制亦属可能。放疗后动脉炎罕见。cag和ct当有助于明确脑软化的诊断。

四、脑放射坏死：放疗后最初数月内有发生脑坏死之可能，虽属罕见，但ct亦难以排除肿瘤复发之可能，此际，再次开颅术前实难定诊。

五、复发：常以癫痫为先导，必须经ct反复核查，始可决定再次手术。ct亦可鉴别肿瘤复发（局部性或浸润性）与囊肿或脑积水之诊断。凡遇较年青病人或手术至复发之间期较长之病人，应多考虑再次手术同题。肿瘤复发后的化疗可选用vm26，另可加用ccnu甚或vcr^[26]，如无效，可改用pcz^[8]。

五、小  结

在用于治疗胶质母细胞瘤的一些药物中，vm26和ccnu最为有效。只有在胶母细胞瘤得到确诊后方可使用化疗。对一般星形细胞瘤，除特殊情况外，应限止其使用。化疗应是手术、放疗等整个治疗中的一环，对2/3胶母细胞瘤病人具有肯定的近期疗效，延长存活期，但迄今仍未能持久保持疗效。影响预后的主要因素是：病人的年龄，术前病程久暂，组织学形态以及治疗期的严密观察和及时处理等。新的化疗药物和序列疗法的发现，以及免疫学的进展，可望在不久的将来能进一步改善胶质母细胞瘤的预后。