苯巴比妥导致药物超敏反应综合征1例

 

苯巴比妥导致药物超敏反应综合征1例

丁坤 王永梅 邹志强 孙婧

作者单位：烟台市传染病医院六科、烟台市传染病医院信息科、烟台市传染病医院院办 烟台市传染病医院二科、  邮编 264001

 

资料：烟台市传染病医院肝病科丁坤

患者王某某，男，21岁，既往有癫痫病史10余年，平时有大发作，曾长期服用卡马西平治疗，发病前最近1个月换用复方苯巴比妥溴化钠片、镇痫片、香草醛片治疗。发病3-4天前无明显诱因出现发热、乏力、不愿活动，伴有厌食，伴尿少、尿黄，似浓茶水色。在当地卫生院化验肝功异常，给予头孢曲松抗感染、对症治疗（具体不详），效果不佳。半天前到外院就诊,因发热、尿少，怀疑出血热，转来我院，门诊以“发热、肝功异常原因待查”于2012.4.12收入院。

入院后查血常规：WBC10.2×10⁹/L，N35%,L41%,M15%,E6.5%，B2.3%,HB 172g/L，PLT 143×10⁹/L。肝功：丙氨酸氨基转移酶（ALT）:2270U/L，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）869U/L，γ-谷氨酰转移酶（GGT）393U/L,碱性磷酸酶（ALP） 290U/L,白蛋白（A）43g/L, 球蛋白（G）23g/L,总胆红素（TB）:45umol/L ，直接胆红素（DB）35umol/L，腺苷脱氨酶（ADA）63.4IU/L，胆汁酸（TBA）49.8μmol/l。血脂（TG）： 1.88 mmol/l，高密度脂蛋白（HDLC）0.55 mmol/l，极低密度脂蛋白（VLDL）0.38 mmol/l，脂蛋白a（LPa）383 mg/l；肝胆五项：前白蛋白（PA）180 mg/l，乳酸脱氢酶（LDH）569.3μmol/l，谷氨酸脱氢酶（GLDH）58IU/L，甘氨酰脯氨酸二肽氨基肽酶（GPDA）191.6U/L；HBVM示：Anti-HBs16.01mIU/ml，其余阴性。血凝组合：PT15.10S，PTA67.40%；T淋巴细胞亚群：CD3+CD4+ 15.8%，CD3+CD8 +52.95%，CD4/CD8 0.30，CD3－CD19+ 0.4%。自身抗体阴性。心电图：窦性心律。腹部B超：1、肝右叶胆管结石2、脾大3、胆囊炎症。入院后第2天病人出现皮疹，为红色斑丘疹，为针尖样至米粒大小，未见水疱，疹间皮肤正常，压之褪色，未见脱屑，大多位于躯干部，逐渐向四肢发展（见Fig1、2）。给予肌苷、葡醛内酯、还原性谷胱甘肽、苦参碱等药物保肝、退黄治疗，未再应用复方苯巴比妥溴化钠片。病情不见好转，逐渐加重，仍有发热，体温持续升高，最高至40℃，无畏寒、寒战，皮疹逐渐增多，似麻疹样，遍布全身、四肢，并蔓延至双手、双足。皮疹逐渐发展至风团，随后逐渐脱屑。病人病情逐渐加重，出现腹痛、休克，给予抗休克等治疗。血象逐渐升高，2012.4.18复查血常规：WBC24×10⁹/L，N38%，L%35%，M20%，B%1.01%，E4.94%,RBC4.84×10¹²/L，HGB141g/L,PLT 61×10⁹/L。查异形淋巴细胞7%。血凝组合：PTA 34%。肝功：ALT:909U/L AST:372U/L，GGT 140U/L,ALP  184U/L,A/G 26.7/12.5g/L,TB:133umol/L DB:107umol/L。生化：NA134mmol/l,GLU 4.27mmol/L,CRP 33.9mg/L,BUN 10.2mmol/L,Cr 63.8umol/L。PTA41%。心肌酶谱：LDH 855U/L,CKMB 53U/L,CK 66.9U/L。考虑病人存在感染，给予罗氏芬和可乐必妥抗感染治疗。再次血常规检测能查到异常淋巴细胞10%，查体可触到右侧颈部、右侧腋窝、右侧腹股沟有多枚浅表淋巴结肿大，质地软，无触痛。怀疑为血液系统疾病淋巴瘤可能性大。于2012.4.18转至烟台毓璜顶医院继续治疗。

在烟台毓璜顶医院查血常规：WBC19×10⁹/L，N46%，L%10%，M4%，E7%,RBC5.25×10¹²/L，HGB146g/L,PLT 61×10⁹/L，异形淋巴细胞33%。肝功：ALT:851U/L AST:322U/L，GGT 186U/L,ALP 180U/L,A/G 23.3/20.3g/L,TB:191 umol/L DB:147umol/L。LDH 1026U/L。自身抗体ANA、SSA 、SSB、抗JO-1、抗DNA抗体均为阴性。骨髓学检查示骨髓增生明显活跃，粒红比11.3:1，粒系增生活跃占56.5%，细胞成熟延缓，嗜酸细胞比值增高，占17%，中性粒细胞中毒颗粒（+）。红系增生减低，占5%，淋巴占19%，为成熟淋巴细胞，异形淋巴细胞占17.5%，巨核细胞全片占62个，血小板少见。骨髓片诊断：符合病毒急性感染骨髓象。右侧颈部淋巴结活检：淋巴结结构存在，副皮质区扩大，混合各种小细胞和大细胞，伴高内皮小静脉显著增生，淋巴滤泡退缩，结合免疫组化，符合淋巴结反应性增生。免疫组化：淋巴滤泡CD20+,副皮质区CD3+，滤泡中心CD21+,bc1-2-，副皮质区Ki67指数约50%。T淋巴细胞亚群CD4+ 20.16% ，CD8+ 57.47%，CD3 85%，CD16+56+（NK）0.85%。腹部和胸部CT示双侧胸腔积液和少量腹水，腹腔、腹膜后、双侧腋窝、纵膈多发淋巴结肿大。甲、丙、戊型肝炎标记物，EB病毒抗体均为阴性。嗜肺军团菌IgM、肺炎支原体IgM、Q热立克次体IgM、肺炎支原体IgM、腺病毒IgM、呼吸道合胞病毒IgM、流感病毒A型IgM、流感病毒B型IgM、副流感病毒1、2、3型IgM均为阴性。弓形体IgM、巨细胞病毒IgM、风疹病毒IgM、单纯疱疹病毒IgM均为阴性。排除淋巴瘤，考虑为病毒感染可能。应用泰能、替考拉宁、大扶康、白蛋白、丙种球蛋白、激素等治疗后，病情逐渐缓解，皮疹逐渐消退，体温下降，肝功逐渐好转，黄疸下降，PTA上升，病人于2012.5.6出院。

出院回家3天后，再次出现发热，伴有皮疹，症状与前次类似，到山东省立医院就诊，经过全院会诊后，怀疑为药物超敏反应综合征。给予免疫球蛋白和激素治疗半个月，好转出院。维持激素用量（泼尼松30mgqd，半个月减量5mg），带药回家。  

讨论：

药物超敏反应综合征(drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS)是一种具有特异征候的重症药疹。临床表现为急性广泛的皮损，伴发热、淋巴结肿大、多脏器受累(肝炎、肾炎、肺炎)、嗜酸粒细胞增多及单核细胞增多等血液学异常。目前认为，在一定的遗传背景下，机体对药物活性代谢产物解毒功能的缺陷是其病因之一，人疱疹病毒-6感染再激活也参与了此病的发生。药物及病毒再激活引发的免疫过敏反应所致组织损害主要由CD8+细胞毒性T淋巴细胞造成。针对其病理生理改变，最有效的治疗是采用激素与免疫球蛋白联合疗法。

药物超敏反应综合征可以由多种原因药物引起，包括有抗癫痈类药物、抗生素类、别嘌呤醇、非甾体类抗炎药等，其中常见药物为卡马西平、苯巴比妥、氨苯砜等。该病人服用的复方苯巴比妥溴化钠片是一种复方制剂，包括苯巴比妥、溴化钠、丹参、黄花败酱、缬草、珍珠母、樟脑、冰片。其中苯巴比妥可以引起药物超敏反应综合征[1,2]。

1994年Roujeau和Stern将具有发热、皮疹、内脏受累三联征的急性或致死性特异性不良反应称之为DIHS[1-3]。由于本病发病急骤、病情重，易于误诊误治，临床上有发生致死性的风险[3-4]。通常于用药后2-6周（平均3周）发病，停药后仍可以继续发展，甚至病情恶化，皮损往往超过1个月方能缓解，典型者临床有双峰表现，可能与人单纯疱疹病毒6型（HHV-6）潜伏感染有关[5]。其发病机制至今尚未明确，主要的因素有遗传易感性、免疫因素、药物因素、病毒感染因素。有人认为DIHS是由T细胞介导，毒性代谢产物引起的一种迟发性超敏反应[6]。也有人认为，是由药物过敏和人疱疹病毒（包括HHV-6和HHV-7）感染再激活共同导致的疾病[7]。

DIHS 引起的临床症状各异，并且能出现多种实验室检查结果的异常,使诊断常常变得很困难,而一旦明确诊断,治疗相对容易,且成功率较高,主要方法包括立即停用致敏药物、监测内脏功能、系统应用糖皮质激素和免疫球蛋白等,因而本病的重点在于及时和准确的诊断[8-9]。日本近几年在此方面研究较多，日本厚生省于2002 年提出了修正版DIHS诊断标准[10],增加了典型与非典型病例的分类,包括以下:(l)应用某些特定药物后迟发性发病,呈急速扩大的红斑,多数患者进展为红皮病。(2)停用致病药物后,症状迁延2 周以上。(3)体温高于38 ℃。(4)伴有肝功能损害。(5)伴有下列一项以上血液学改变:WBC>ll×l0⁹/L；出现异型淋巴细胞5%以上；嗜酸性粒细胞>l500×l0⁶/L。(6)淋巴结增大。(7)HHV-6 再激活。典型DIHS 具备以上7 项,非典型DIHS 具备l～5 项。

本病例的特点为:①应用复方苯巴比妥l个月后出现皮疹,不同于普通药疹。②停用苯巴比妥1个月后,皮疹仍在进展,症状迁延。有明显的二次发病的过程。③伴有反复发热，最高体温达到40℃。④伴有肝脏、肺脏、心脏等多脏器损害，病情重。⑤血象变化明显：WBC明显升高，最高达24×10⁹/L。嗜酸性粒细胞增高，最高达1.42X10⁹/L。异形淋巴细胞高，最高达33%。⑥全身多处有淋巴结增大，包括腹腔、腹膜后、纵膈和腋窝等。因此本例患者符合DIHS 诊断标准中的6项，属于非典型DIHS。可惜的是，该病人未能进行HHV-6的检测。需要与DIHS 相鉴别的疾病有 ①细菌或病毒感染性疾病，如传染性单核细胞增多症、重症肝炎、麻疹，②成人Still病，③淋巴瘤，④其他疾病如自身免疫性疾病、血清病等。该病人在诊疗的过程中，曾高度怀疑为淋巴瘤、病毒感染和麻疹，需要临床医师仔细鉴别，提高对本病的认知度。

回顾本病例病史，患者在初次发病前应用了复方苯巴比妥，在诊疗过程中，该病人发病之初，皮疹不明显，未考虑到可能是药物引起的发热。当病人有明显的皮疹后，也考虑到可能为药物过敏引起的皮疹。但病人已经停药，病情反而逐渐加重，因此考虑药物疹可能性不大。究其原因，与临床科室对于本病的认识不够有关。检索文献发现，在皮肤科内，本病相对多见，其他科室对本病认识有限。通过该病例，可以让相关科室更多了解本病，拓宽临床诊断的思路。

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Fig1

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Fig2

参考文献：

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