抗结核药所致的药物性肝炎的预防和治疗

武汉科技大学附属医院感染科   刘黎  430064

【关键词】  结核 药物性肝炎 预防 治疗

 　　摘    要：目的：探讨抗结核药所致药物性肝炎的预防和治疗的有效方法。方法：对2004年1月至2008年1月间经抗结核治疗后出现的102例肝功能受损的患者进行临床分析。结果：接受抗结核治疗459例患者中，乙型肝炎病毒标志物HBsAg阳性者43例，其中24例出现肝损害，占55.8%，HBsAg阳性者药物性肝损害高于阴性(P<0.01)；416例患者中，78例肝功能异常，占18.8%，其中有63例（占61.8%）经护肝治疗后,肝功能恢复正常,继续原方案化疗,同时予护肝治疗，未再次出现肝损害,不必停抗结核药。29 例（占28.4％）病人更改方案，停抗结核药8例（占7.8%）。2例（占1.9％）发展为重症肝炎转院后死亡。结论：1  HBsAg阳性者抗结核治疗中更易出现肝损害；制定抗结核方案时应选择肝毒性低的结核药。2 在抗结核治疗的强化期定期监测肝功能；以便早期发现无症状的药物性肝炎, 早期进行相应治疗。3 对有消化道症状者立刻查肝功，及时处理。4 强化期辅以护肝治疗，以减少药物性肝炎发生。武汉科技大学附属天佑医院感染科刘黎

　　关键词：     结     核；     肺/药物疗法；     肝     炎；     预防与治疗

目前已报道有500～1000种药物可引起药物性肝炎^［1］，其中抗结核药（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸钠）较为常见。在药物性肝炎中居第三位。^【2】近年来随着结核病发病率的增长，抗结核药所致药物性肝病的发生率也相应增加。 目前该病尚无特效治疗方法。本文总结抗结核药所致药物性肝病102例的临床特点，探讨其预防和治疗的有效方法，以便更好地防治物性性肝炎，保证抗结核治疗的顺利完成。

　　1     资料和方法

　　1.1     临床资料：对2004年1月至2008年1月间接受抗结核治疗459例患者（其中乙型肝炎病毒标志物HBsAg阳性者43例）中出现药物性肝病的102例进行临床分析和讨论，其中男62例，女40 例，年龄17～77岁，平均47岁。HBsAg阳性者24例，占HBsAg阳性肝损害者的55.8%（24/43） ，6例间断少量饮酒。

　　1.2     诊断：①明确服抗结核药药史；②有肝损害的表现 如恶心、呕吐、乏力、食欲减退、皮肤瘙痒、肝大、黄疸等；③肝功能检查 转氨酶升高、胆红素升高、碱性磷酸酶升高、白球蛋白比例倒置；④肝炎病毒血清学检查；⑤影像学检查；⑥除外病毒性肝炎、酒精中毒性肝炎、脂肪肝、自身免疫性肝炎。

　　药物过敏反应所致的肝病诊断标准为：①服药开始后5～90天出现肝功能障碍；②首发症状主要为发热、皮疹、皮肤搔痒和黄疸等；③发病初期外周血嗜酸性细胞上升(达6%以上)或白细胞增加；④药物敏感试验(淋巴细胞培养试验、皮肤试验)为阳性；⑤偶然再次用药时可再引起肝病。具有①④或①⑤者可以确诊；具①②或①③者可以拟诊［1］。

　　1.3     统计学处理：采用X检验。

　　2     结     果

　　接受抗结核治疗的459例明确诊断的肺结核患者中，有102例肝功能损害，占接受抗结核治疗患者的22.2%。

　　2.1     临床特点：①主要症状：厌食84例占82.4%、恶心74例占72.5%、乏力68例占66.7%、腹胀57例占55.9%、发热17例占16.6%、腹痛14例占13.2%、腹泻12例占11.8%、无自觉症状5例占4.4%。②主要体征：皮肤巩膜黄染29例占28.4%、肝大24例占23.5%、脾大18例占17.6%、皮疹（红色斑丘疹为主）12例占11.8%、出血倾向2例占1.96%。③药物引起肝损害的时间：<2周61例，（占59.8％），2－8周20例（占19.6％），>8周21例（20.6％），于抗结核治疗强化期（8周内）出现肝损害患者81例，占79.4%。

　　2.2     实验室检查：①血ALT 增高102例，最高达1078U/L：AST增高101例，最高达1154 U/L；TBIL 增高35例，大于171umol/L（达深度黄疸）2例；GGT或ALP升高81例；凝血时间异常2例；血嗜酸性粒细胞升高17例。②接受抗结核治疗的459例明确诊断的肺结核患者中，乙型肝炎病毒标志物HBsAg阳性者43例，而102例出现肝损害患者中24例为HBsAg阳性者。占HBsAg阳性药物性肝损害者的55.8%（24/43）。HBSAg阳性者药物性肝损害高于阴性者18.8％（78?416）(P<0.01)。

2.3     超声检查：B超检查肝脾均肿大11例。

2.4     治疗及转归：

102例药物性肝炎中63例（占61.8%））病人经护肝治疗后, 病情恢复较快，肝功能在14天恢复正常,继续原方案化疗,同时予护肝治疗，未再次出现肝损害,不必停抗结核药。29例（占27.9%病人更改抗结核方案。停抗结核药8例（占7.8%）。2例为急性重症肝炎（占1.96%），转院治疗后死亡。

3     讨     论

3.1     结核药引起肝损伤的机制：

抗结核药物副作用按性质可分为毒性反应（多见）和过敏反应（少见），绝大多数可同时发生两类副反应，联合用药副反应明显增加，有基础肝病时药物性肝炎发病率更高。［2］

3.1.1异烟肼在肝内经过乙酰化后分解成异烟酸和乙酰肼，后者与肝细胞内大分子DNA和RNA共价结合造成肝细胞坏死。

3.1.2利福平等药酶诱导剂增加乙酰肼的产生，从而增加异烟肼对肝脏[的毒性。研究表明抗结核药引起的肝损害与基因多肽性有关。［1］

3..1.3药物作为半抗原造成免疫变态反应：:药物为半抗原与肝特异性蛋白结合获得抗原性，致敏T细胞产生了T杀伤细胞和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，造成肝细胞破坏。这类药物性肝病是不可预知的［1］。

　　3.2     发病率：早在1993年，丹麦Dossing M等［3］已报道涉及药物性肝病的药物种类已超过800多种，药物性肝炎占所有药物不良反应的2％～3％。2000年美国有报道药物性肝炎占所有肝酶升高的10～30%，占暴发性肝衰竭的25％，特别是年龄大于50岁。 近年来药物性肝炎有明显增加，这与近年来结核的发病率有明显上升有关。如利福平、异菸肼、吡嗪酰氨联合使用引起肝脏损害发生率为15%-30%。［2］本文资料显示乙肝表面抗原阳性结核病患者抗结核治疗药物性肝炎发病率高达55.8％。

　　3.3     临床特征：①本组病例的症状有纳差、恶心、呕吐、乏力、皮肤搔痒、发热及腹泻等，体征有黄疸、肝肿大及皮疹等，实验室检查表现为肝功能异常，与各型病毒性肝炎相比无特异性，易与病毒性肝炎混淆［4］。②本组有5例占4.9%（5/102）的药物性肝炎无任何症状及体征出现，应引起临床医生注意。③102例出现肝损害患者中24例为HBsAg阳性者。占HBsAg阳性药物性肝损害者的55.8%（24/43）。表明HBsAg阳性者抗结核治疗中更易出现肝损害，在抗结核及抗结核治疗前应常规检查肝功能、HBsAg；④本组于抗结核治疗强化期（联合用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇４种以上抗结核药8周）出现肝损害患者81例，占79.4%。表明多种药物联合应用可增加药物的毒性。强化治疗期应辅以护肝解毒治疗。⑤本组病例有17例（占16.6%）病人血Eos升高，考虑部分药物引起肝损害是由于过敏反应引起。

3.4     治疗及预防：

3.4.1  HBsAg阳性者抗结核治疗中更易出现肝损害；制定抗结核方案时应选择肝毒性低的结核药。

3.4.2 在抗结核治疗的强化期定期监测肝功能；以便有效化早期发现无症状的药物性肝炎, 进行相应治疗。

3.4.3 对有消化道症状者立刻查肝功，及时处理。

3.4.4 强化期无论有无肝损都辅以护肝治疗，以减少药物性肝炎发生。

参考文献：

　　［1］     陈灏珠.实用内科学［M］.北京:人民卫生出版社，2004．1863-1865.

［2］ 彭卫生 王英年 肖成志 新编结核病学（第二版）中国医药科技出版社 2003  .468-3471

［3］    Dossing M,Sonne J. Drug-induced hepatic  disorders. Incidence,management and avoidance［Ｊ］. Drug Saf,1993,9(6):441-449.

　　 ［4］   陈成伟.重视药物性肝病的研究［Ｊ］.肝脏，2002,7（4）：217.

　　  ［5］   郭庆英.药物性肝损害198例分析［Ｊ］.西北药学杂志，2003，18（3）：128-129.

　　  

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