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- 垂体腺瘤发病机制
- 作者:陈胜利|发布时间:2010-08-30|浏览量:497次
一.垂体腺瘤发病机制进展
垂体作为一个神经内分泌器官,虽然重量仅0.6g,但其复杂的、广泛的重要功能,从生长、发育、生殖、代谢平衡、内分泌环境稳定直至衰老,影响人的一生,加之下丘脑及靶腺激素的调节影响,使得对垂体腺瘤的发病机制研究缺乏全新性认识。
随着分子遗传学理论及技术、分子生物学的发展,垂体腺瘤发病机制的研究取得了突破性的进展。在垂体腺瘤形成的过程中涉及到染色体异常、细胞增殖、信号传导异常、基因异常、粘附血管生长等诸方面的因素,虽然垂体腺瘤的发病机制不是非常清楚,但由基因的异常表达、多种细胞因子参与及细胞异常增殖的过程,基本由大家认可,达成共识。山西省人民医院神经外科陈胜利
(一).垂体腺瘤染色体异常【1,2,3,4,5】
Mark等在上世纪70年代报道了8例垂体瘤染色体分析, 随后的30余年,世界各地报道了大量的实验结果,证实了在垂体腺瘤中存在染色体异常,说明染色体异常与垂体腺瘤的发生有非常大的相关性。实验证实异常的染色发现包括1.4.5.7.8.9.10.11.12.13.17.18.20.21.22。文献报道约在15?的散发性肿瘤病例中发现了染色体11q13,9号染色体和13号染色体的杂合性缺失(LOH),LOH的临床意义在于提示与肿瘤的大小及侵袭性相关。垂体瘤的多种染色体异常说明垂体瘤的发生和发展不是单一的原因,可能与多种机制有关。
(二) .垂体腺瘤的克隆起源
上世纪90年代,根据莱昂化作用假说开始对垂体腺瘤进行克隆分析,所选择的X性连锁等位基因为HPRT(次黄嘌磷酸核糖转移酶)及PGK(磷酸葡萄糖激酶)基因。
Herman和Alexander等人通过运用X-染色体非活化型分析方法,证明了垂体腺瘤是单克隆发生的,认为这可能是由原始干细胞的基因突变导致细胞增殖引起,目前这一理论已被广泛接受。
(三).信号传导途径异常
信号传导途径异常能够引起细胞过度繁殖、浸润与转移。多种实验证实在GH腺瘤的发生过程中, Gsa的突变起重要的作用,由此肯定了信号传导途径异常是垂体腺瘤发生发展的原因之一。而在垂体PRL腺瘤、ACTH腺瘤、TSH腺瘤中的发生率很低,这可能是因为调节这些激素分泌的下丘脑释放激素不是通过Gsa,而是通过其他类型的G蛋白起作用的。
(四).垂体腺瘤的基因改变【6,7,8,9,10,11,12】
目前发现的原癌基因和抑癌基因有数十种, Gsa基因与GH腺瘤的密切相关性较为明确,是由于点突变导致Gs蛋白a亚单位(Gsa)的变异。Gsa基因是一个由13个外显子和12个内含子组成的长约20Kb的碱基序列,是Gs蛋白a亚单位,Gs蛋白是G蛋白家族中的一员,其功能是将刺激信号从细胞表面受体传递到腺核苷酸环化酶的催化单位上,促进环磷酸腺苷(cAMP)的合成。由于cAMP依赖于生长激素的分泌,因此Gs蛋白与GH的分泌密切相关。
90年代末,垂体腺瘤转化基因(PTTG)被成功克隆,它是第一个在垂体腺瘤上有着高表达的人类转化基因,该基因是一个位于5q33、编码23kDa、共202个氨基酸的蛋白质,研究表明PTTG的高表达与垂体腺瘤的发生和侵袭性密切相关,它是通过对纤维母细胞生长因子(bFGF)和血管内皮生长因子的诱导,刺激肿瘤血管的形成,促进肿瘤的增殖。
众多研究表明,许多抑制基因也参与了垂体腺瘤发生与发展, 如Wasko R等2005年报道了12例垂体腺瘤中存在survivin表达,survivin是凋亡蛋白抑制因子,该基因位于17q25,全长15kb,有四个外显子和三个内含子组成。抑癌基因P53、P16、P27、视网膜母细胞瘤基因(Rb)、nm23、周期素、PTEN都证实与垂体腺瘤的发生有关。Thapar、Prenicm等应用免疫组化测定垂体瘤中P53蛋白的表达,结果是非侵袭性垂体腺瘤、侵袭性腺瘤、垂体癌中阳性率分别为0%、15.2?、100?。大量实验证据证实P27是垂体前叶细胞增殖的重要调节因子,认为P27的低水平表达与垂体腺瘤的发生有关。视网膜母细胞基因(Rb)是细胞周期的重要调节蛋白,用免疫组化法研究发现恶性ACTH腺瘤及其转移中则无表达,而ACTH腺瘤中有明显的Rb蛋白表达,提示Rb基因在ACTH腺瘤在良恶转变中发挥重要的作用。嘌呤结合因子基因(nm23),在侵袭性垂体腺瘤中,nm23基因的H2型异构体的表达明显减少,其减少的程度与侵袭海绵窦的程度有关。周期素(cyclin)与细胞的增生和凋亡有关,多个实验结果证实垂体腺瘤存在cyclin D1基因的过度表达,并与垂腺瘤的侵袭程度有明显相关。张力蛋白同源物基因(PTEN)位于10q23,多个垂体腺瘤研究证实非侵袭性垂体腺瘤中PTEN蛋白表达明显高于侵袭性垂体腺瘤,提示PTEN抑癌基因失活与垂体腺瘤的发生及侵袭性的相关性。
粘附分子也与垂体腺瘤侵袭性有关,Tromillas等收集了82例垂体腺瘤和6例正常垂体组织,发现多聚唾液酸神经细胞粘附分子在正常垂体组织无表达,在46.3?的垂体腺瘤和85?的侵袭性腺瘤中有表达。
瘦素是第7号染色体q31.3上的肥胖基因编码的表达产物。Korbnits等发现瘦素在正常垂体中100?表达,50?的垂体腺瘤中成低水平表达。 Isono等分析了79例垂体腺瘤,结果64例非侵袭性腺瘤中45例有瘦素表达,15例侵袭性腺瘤中仅有1例瘦素表达,可见瘦素的表达在非侵袭性腺瘤更为明显。
(五).血管生长因子调控和垂体腺瘤[13]
肿瘤血管生长是一个非常复杂的过程,在肿瘤增殖初期并不伴随血管的增殖,在肿瘤生长过程中,血管生长是一个被动过程,往往由于肿瘤生长过快导致肿瘤组织的缺氧,缺氧是肿瘤血管增生的始动因素。
对垂体腺瘤患者的研究发现,血管生长因子如纤维细胞生长因子(FGF-2)和血管内皮生长因子(VEGF)有明显高的表达,说明其与肿瘤血管生长密切相关。而原癌基因PTTG可以诱导FGF-2和VEGF分泌,并且PTTG、PTTG结合因子(PBF)、FGF-2、VEGF及FGF受体1、VEGF受体的高表达与垂体腺瘤的侵袭性有关。
(六).受体修饰与垂体腺瘤【14,15,16,17,18】
目前对垂体腺瘤发生发展相关的受体有三类:1.下丘脑释放激素和抑制激素受体。2.生长因子受体。3.细胞因子受体。
下丘脑分泌生长激素释放激素(GHRH),生长激素抑制因子,甲状腺激素释放激素(TRH),皮质醇释放激素(CRH)等,GHRH促进垂体GH细胞分泌GH,生长激素抑制因子和肝脏分泌的生长介素(SM)或胰岛素样生长因子(IGF-1)则抑制GH的分泌。在各型垂体腺瘤中均有TRH受体的表达,故在GH腺瘤和无功能性腺瘤中给予TRH均会引起GH和糖蛋白激素的?.β亚基的分泌。
生长因子受体包括转化生长因子受体(TGF-a)、表皮生长因子受体(EGFR)和纤维细胞生长因子受体(FGFR),转化生长因子(TGF-a)是由50个氨基酸组成的肽类分泌蛋白,其与细胞膜的EGF受体结合时,能促进细胞的有丝分裂。在大多数垂体腺瘤中有表皮生长因子(EGF)的表达,提示EGF可能通过EGF受体与垂体腺瘤的复发和垂体腺瘤侵袭性密切相关。
细胞因子受体有白介素1.6.8及甘丙肽,也在垂体腺瘤的发生中起一定作用。
综上所述,垂体腺瘤的发病机制是由多因素共同参与、多步骤复杂的过程,在垂体腺瘤形成过程中,既有染色体异常、垂体细胞克隆性扩增、信号传导途径异常、原癌基因的激活和抑癌基因的失活,也有受体修饰及血管生成因子调控及垂体干细胞学说。而垂体腺瘤的侵袭性可能与细胞粘附因子、细胞增殖因子、血管生成因子、细胞分化因子有关。垂体腺瘤的确切机理仍有待于进一步阐明。
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