-
- 赵军阳副主任医师
-
医院:
首都医科大学附属北京儿童医院
科室:
眼科
- 从R-E到IRC分级:视网膜母细胞瘤临床进展及治疗观念的转变
- 作者:赵军阳|发布时间:2009-01-22|浏览量:905次
发表于2007年《眼科》
视网膜母细胞瘤是婴幼儿最常见的眼内恶性肿瘤,未经治疗死亡率几乎100%,占儿童致盲原因的5%[1]。发病率大约为15-20个/10万个活产儿[2-7],没有性别差异,发病年龄89%小于3岁[8]。虽然是种罕见病,但由于我国人口基数大,所以绝对发病数量较多,根据联合国2004年的人口统计调查,我国是仅次于印度、位居世界第二多的国家[见表1]。其中,单眼发病约占60%,发病年龄平均27个月;双眼发病约占40%,发病年龄平均7.2个月[9-11]。三侧性视网膜母细胞瘤是指在双眼发病的基础上,颅内出现原发肿瘤,多发于蝶鞍上(17%)或者松果体(83%),属于双眼发病的一种特殊类型[12]。北京同仁医院眼肿瘤科赵军阳
目前已经确定视网膜母细胞瘤的发生是由染色体缺失或者基因突变引起的,1971年即发现部分RB患者有染色体13q14的缺失[13,14],现在已经确认这就是RB1基因的位置。RB1基因是肿瘤抑制基因[15],包括27个外显子和1个启动子;RB1被翻译成4.7 kb mRNA, 产生110kDa的视网膜母细胞瘤蛋白(pRB),它与E2F系列因子控制着细胞周期中G1-S的转变:抑制细胞增殖,促进分化成熟。当RB1发生变异或者缺失,就无法产生正常的pRB,视网膜母细胞就会不停地增殖,无法分化成正常的视网膜细胞[16-18],从而产生视网膜母细胞瘤;这就是RB1被称为肿瘤抑制基因的原因和发生机制。此遗传为常染色体显性遗传,外显率约为90%。
虽然已经确定RB是先天性遗传性疾病,但是真正有明确家族史的仅为10-20%,绝大部分患儿是因为自身的体细胞或者生殖细胞的变异引起。遗传型(生殖细胞变异)约占 40%,非遗传型(体细胞变异)约占60%[17]。目前已知,所有双眼患者和单眼多发肿瘤的患者,是由生殖细胞变异引起,具有遗传性,后代发病率为50%;其余的单眼患者之中,约有15%也是由生殖细胞变异引起[17,18]。
还有一种比较少见的RB-嵌合型,大约占总数的10%[19]。分为体细胞嵌合型和生殖细胞嵌合型[20]。它是在胚胎发育的某个特殊时期,部分体细胞或者生殖细胞的基因发生了变异,所以此类患者的体内既有正常的视网膜细胞,也有异常的能形成肿瘤的视网膜细胞。生殖细胞嵌合型也具有遗传倾向,但是危险性相对较低。
近年一些医生提出了新的概念-“Retinoma”,它是视网膜母细胞瘤(Retinoblastoma)的良性表现形式,或称为“自发的视网膜母细胞瘤(spontaneous of retinoblastoma)”。它具有和视网膜母细胞瘤相同的基因变异与发病机制,但是一种非进展型的肿瘤。它具有以下三个特点[21]:隆起的灰色视网膜团块,钙化良好并被色素上皮包绕,团块本身色素化[图1]。绝大部分Retinoma是静止的或者进展极慢,虽然它也可以有少量的种植,但是对眼球的危险远远小于视网膜母细胞瘤[22,23],仅在于它的生长位置:如果在黄斑区就会影响视力。
1. RB治疗历史
视网膜母细胞瘤是高度恶性肿瘤,可以通过局部蔓延或者血液扩散至全身,最常见沿视神经转移,所以颅内转移是造成死亡的最常见原因。在早期的治疗方法中,为保住患者生命,采取眼球摘除或者眼眶内容剜出术。但是,随着生活质量的提高,许多家长希望能采取保守治疗的方法,保住患儿的眼球和视力。单纯的眼摘对于晚期肿瘤仍为主要的首选方法,但是对于那些早期的、肿瘤较小的患儿,如何在治愈肿瘤的同时保住眼球和视力成为研究目标,所以陆续有人用其它方法,例如放射治疗、化学治疗等,在临床进行实验治疗。
在上个世纪初,有人发现RB细胞对放疗敏感,并有成功病例的报导;放疗随后逐渐成为主要的临床治疗手段。但是,研究发现大面积的放射治疗,虽然可以杀死肿瘤细胞,但是并发症也十分明显而且还是致命的;外放射可以造成眼眶周围正常组织的损伤,例如眶骨,颅脑,甚至对侧眼球,这些损伤对于2、3岁的婴幼儿,往往是致命的,结果是肿瘤细胞杀死了,患儿也死亡了。为了减少外放射的副作用,大面积的外放疗演变成局部定向外放疗(EBRT, External Beam Radiotherapy),将放射范围缩小,局限在眼眶病变范围内,治愈率高达52% [32],而且大大降低了放疗的副作用。
为了更好地指导外定向放疗,1963年Reese等发表了Reese-Ellsworth分级,简称R-E分级。它的分级基础建立在肿瘤的位置,数量,大小,分五个大组,十个亚组。前三大组的一般预后较好[见表2]。
从中可以看出,肿瘤的位置起了决定作用。只有那些远离视神经,黄斑和锯齿缘的肿瘤,属于低危险性,预后较好。因为EBRT不能高度精确定位,而且对晶状体也有影响,所以有较多的并发症,例如视神经损伤,白内障等。
经过多年的临床应用发现,在儿童期接受过外放射治疗的视网膜母细胞瘤患者中,90%的患者出现了眼眶发育畸形,并且相当一部分发生了第二原发肿瘤?骨肉瘤等,许多患者在晚年死于继发的第二肿瘤。有报道说,第二肿瘤的发生率随着时间而增加,在随访的头十年,发生率为4.4%,第二个十年增加到18.3%,第三个十年高达26.1%[24]。还有报道,对于遗传型的RB,继发第二肿瘤的危险更高,尤其到中老年,在50岁以上可以高达51%;而非遗传型的只有5%[25]。没有接受过外放疗的患者,第二肿瘤的发生率非常低,而且以表皮癌多见[26]。由此可见,对RB进行定向外放疗,虽然可以治愈RB,但许多严重甚至致命的并发症限制了它的临床应用。
于是在上个世纪90年代,一些医生又考虑使用化疗来治疗RB。先通过化疗减少肿瘤的体积,再联合局部治疗的方法达到治愈目的,故也称“化学减容法”。经过多方研究,最终确定了VEC方案,即长春新碱(Vincristine)、依托泊苷(Etoposide)、卡铂(Carboplatin)。每三个星期为一个周期,根据肿瘤的侵犯程度,分别采用6,9,12个周期。Rb细胞在化疗初期大部分会被杀死,但是残存的少量细胞很容易产生对化疗药物的耐受,为了减少RB肿瘤细胞对化疗药物的耐药性,一些医生[27,28,29]发现环孢霉素A(Cyclosporine A, CsA)可以阻断细胞膜上的多重耐药泵(multi-drug resistance membrane pump),从而增加化疗的效果。Gallie等人在此VEC方案的基础上增加了CsA,这样使有效率达到88%以上[28],而且对一些中晚期的、放疗失败的、常规化疗后复发的以及肿瘤危及视神经或黄斑的,取得了满意的效果。化疗不仅可以缩小肿瘤的体积,也能促进视网膜下液的吸收,为进一步的局部治疗创造条件。
但是,单纯化疗能彻底消灭的肿瘤很少,化疗与局部治疗结合逐渐成为近10余年最主要的治疗方式。化疗的方案基本没有变化,但是与局部治疗结合的更加紧密。
2.几种常用的局部治疗方法
激光是最常用的局部治疗方法,主要通过激光的热凝固作用,直接杀伤肿瘤细胞。不同波长的激光对肿瘤的穿透能力是不同的,波长越长,穿透力也越强,临床常用的波长主要有532nm,810nm,1064nm等。过去仅用激光治疗小肿瘤,直径<3毫米,厚度<2.5毫米,但是临床实践证明,对于较大的肿瘤,只要没有视网膜脱离并远离黄斑和视神经,可以使用较长波长的激光反复治疗,同样可以杀死肿瘤[图2、3]。但是应该注意,波长较长的激光,穿透能力较强,治疗后的瘢痕面积也较大。对于后极部黄斑区的肿瘤以短波长为好。
如果肿瘤较大或者位于黄斑区,可以同时与化疗结合,先用化疗缩小肿瘤的体积,然后结合激光治疗,同样可以达到满意的效果[图4,5]。
激光治疗的并发症主要包括角膜、晶状体的损伤,这是因为激光斑聚焦不准造成的;视网膜裂孔,肿瘤细胞的扩散种植,这是因为能量过大引起的。瘢痕收缩,视网膜脱离等。总之,激光治疗的并发症较少,只要注意,大部分可以避免。
冷冻治疗也是治疗小肿瘤常用的方法,通过肿瘤基底部巩膜外零下80℃的冷冻,使瘤体结晶成冰球。实际上,对肿瘤细胞起到破坏作用的是在冰球融化时,快速升温融化可以使细胞内尖锐的水结晶刺破细胞膜,所以在此操作中一定要使融化的时间充分。一般冻融三次,每次持续一分钟。3-4周后根据情况可以再次使用。冷冻的并发症主要是视网膜脱离、视网膜裂孔、误伤视神经,球结膜、眼睑损伤等。
另外,冷冻不仅可以直接杀伤肿瘤,同时也破坏了眼球内的血液-视网膜屏障,有利于药物的渗透,在化疗前进行冷冻,可以增加化疗药物在玻璃体内的浓度[30],临床实践证明,通过化疗前的冷冻,对于过去棘手的玻璃体种植,化疗也有了明显效果。
近距离放疗的代表就是“表层巩膜敷贴器”,它比EBRT照射区域更局限,放射剂量也更少,放疗的副作用(眶骨发育畸形、软组织萎缩、继发第二肿瘤等)也更少。有人统计,使用敷贴有高达87%患者肿瘤缩小[33]常用的辐射源有钴60,钌106,碘125,铱192等。因为形状的要求,对它的应用也有很大限制,一般对于单个、中等大小、远离重要组织的可以使用,而且价格昂贵,所以在临床并未广泛应用。但是,近期的临床观察发现,针对玻璃体的种植,敷贴放疗可以起到很好的效果。虽然我们并不建议具有大量玻璃体种植的患儿保留眼球,但是在一些特殊情况下,例如双眼都是晚期的病例,使用敷贴放疗,不仅可以对实体瘤有效,同样对散在的玻璃体内的种植也有效。近几年,又出现了一种新的放疗方法-立体定向放疗(Stereotactic)[34],它的原理是将所需的放射能量分散成许多束,每束的放射剂量很小,对正常组织的伤害也很少;在眼球周围的不同部位穿透眼球,聚焦在眼球内特定部位,达到局部的高能量;它使放射线更加聚集,精确度可以达到1厘米以内。治疗前需要做CT进行立体定位,制定治疗方案,一般总剂量为3500-4500mGy,分为20次,在4个星期内完成。
光动力治疗(PDT)是利用光敏剂对肿瘤的亲和性,聚集在肿瘤内部,再用特定波长的激光照射而诱发肿瘤细胞的损伤与死亡。对于黄斑区和视神经旁的肿瘤,PDT可以减少对正常组织的损伤。因为对治疗场所的特定要求(避光),治疗设备以及要去的昂贵,PDT只是作为一个特殊病例的补充手段。
其它一些治疗方法,例如基因治疗,球内注射,靶向治疗,单克隆抗体等,目前多处于研究阶段,虽然取得了一些成绩,但距离临床应用还有很长一段时间。
3. IRC分级与化疗作为主要治疗方法
化疗联合局部治疗的兴起,使得较老的、针对放疗的R-E分期已不再适应新的要求,20世纪90年代,为了更好地知道临床治疗以及对预后的评估,Linmurphy[31]等人针对RB眼内期提出了新的IIRC或IRC(International Intraocular Retinoblastoma Classification),共分五级,分别以A、B、C、D、E表示:
A级[图8]:风险很低,范围包括远离重要组织结构的、局限于视网膜内散在的小肿瘤(直径≤3mm),距离黄斑?3mm,距离视神经?1.5mm。没有玻璃体或视网膜下的种植。例如图8,肿瘤直径≤3mm,远离视神经和黄斑区并且没有任何种植。
B级[图9]:风险较低,范围包括在A级基础上,没有大小和位置的限制,没有玻璃体或视网膜下的种植,视网膜下液局限于肿瘤基底部3毫米以内。例如图9,两个肿瘤,虽然直径都≤3mm,并且没有任何种植或者视网膜脱离,但是距离黄斑?3mm,并且距离视神经?1.5mm。
C级[图10]:风险中等,范围包括在B级的基础上,可以有局限的(≤3mm)细小的玻璃体和视网膜下种植,视网膜下液局限于一个象限内。例如图10,散在的单一肿瘤位于近赤道部,可见细小散在的玻璃体种植,但是都局限于肿瘤3毫米以内。
D级[图11、12]:高风险,范围包括弥散的玻璃体或视网膜下的种植,和/或巨大的、非散在的内生或者外生型的肿瘤,可以有油脂状的玻璃体种植或无血管的团块;视网膜下种植可以是片状; 视网膜脱离可以超过一个象限。例如图11,巨大的肿瘤位于上方视网膜,其表面可见大量的玻璃体种植;视网膜全脱离成漏斗状;下方视网膜下可见油脂状较大的种植。例如图12,巨大的肿瘤位于下方的视网膜下,属于外生型,视网膜全部脱离,高度隆起呈漏斗状,虽然没有明显的种植。
E级[图13、14、15、16、17、18]:极高风险,范围包括眼球的解剖或者功能受到肿瘤的损害,具有以下症状之一的:新生血管性青光眼;大量的球内出血;无菌性眶蜂窝织炎;肿瘤达到玻璃体前面;肿瘤触及晶状体;弥漫浸润型视网膜母细胞瘤;眼球痨。例如图13,球内肿瘤,继发青光眼,角膜弥漫水肿混浊,前房看见积血块,虹膜表面隐见新生血管,瞳孔散大固定。图14,球内肿瘤继发大量出血,玻璃体严重浑浊,眼内结构不清,隐见巨大肿瘤。图15,球内肿瘤继发无菌性眶蜂窝织炎,结膜充血、水肿明显,但是未见明显分泌物,考虑为无菌性炎症。图16,白色絮状肿瘤位于玻璃体前面,累及睫状突(白色肿瘤之间细小的黑色突起为睫状突)。图17,可见突起的白色团块状肿瘤触及晶状体后囊,肿瘤表面可见出血及血管,以及大量的玻璃体种植。图18,这是一种特殊类型的肿瘤?弥漫浸润型,肿瘤成弥漫浸润性生长,没有明显的团块。
4. R-E分级与IRC分级的比较
对比这两种分级系统,我们可以发现他们的主要分级依据不同。在R-E分级里,肿瘤位置是最主要因素,即使位于锯齿缘的较小肿瘤,也归于预后不良的Ⅳ级,例如图6中,肿瘤很小,但是位于锯齿缘,R-E归于Ⅳ级,而IRC归于A级。实际上,在临床我们可以通过冷冻或者激光很容易消灭这类肿瘤。还有,对于巨大肿瘤,例如图19所示,R-E归于Ⅳ或者Ⅴ级,属于愈后不良的;在IRC里归于C或者D级,经过化疗,也可以使肿瘤缩小钙化,再结合局部治疗而治愈[图20]。对于玻璃体内的种植,R-E归于Ⅴ级,属于严重的预后不良;IRC对于细小的瘤体周围的种植归于C级[图21],经过化疗联合激光,可以有很高的治愈率[图22]。经过对比可以发现,R-E分级对EBRT具有指导作用,但是对于目前流行的化疗联合局部治疗,IRC更具有指导意义。
5. 总结
视网膜母细胞瘤是恶性程度很高的肿瘤,仅依靠手术摘除眼球并不能保证有较高的生存率。放射治疗虽然可以杀死肿瘤细胞,但是对肿瘤周围的正常组织结构也有伤害;而且远期的并发症?原发的第二肿瘤,造成了病人晚年较高的死亡率。化学治疗不仅提高了晚期病人的生存率,而且针对早期与中期的患者,采取联合局部治疗的方法,保存了大部分的眼球和有用视力。建立在此基础上的IRC分级,可以使我们对预后做出适当的评估,指导我们选择最佳的治疗方案。如果能在全国开展此治疗方法,可以挽救许多患儿的眼球,提高其生活质量,减轻对家庭和社会的负担。
表1. 全球视网膜母细胞瘤的发病数量(前10国)
排位 |
国家
|
总人口 (2004) |
出生率
|
婴儿死亡率 |
预计出生人数
|
预计新增RB人数 |
1 |
印度 |
1,065,070,607 |
22.80 |
57.920 |
22,877,103 |
1525 |
2 |
中国 |
1,298,847,624 |
12.98 |
25.280 |
16,432,846 |
1096 |
3 |
尼日利亚 |
137,253,133 |
38.24 |
70.490 |
4,878,589 |
325 |
4 |
印度尼西亚 |
238,452,952 |
21.11 |
36.820 |
4,848,399 |
323 |
5 |
巴基斯坦 |
159,196,336 |
31.22 |
74.430 |
4,600,184 |
307 |
6 |
美国 |
293,027,571 |
14.13 |
6.630 |
4,113,028 |
274 |
7 |
孟加拉国 |
141,340,476 |
30.03 |
64.320 |
3,971,451 |
265 |
8 |
巴西 |
184,101,109 |
17.25 |
30.660 |
3,078,376 |
205 |
9 |
埃塞俄比亚 |
67,851,281 |
39.23 |
102.120 |
2,389,982 |
159 |
10 |
刚果 |
58,317,930 |
44.73 |
94.690 |
2,361,556 |
157 |
表2 视网膜母细胞瘤的R-E分级简表
分级 |
具体内容 | |
Ⅰ级 |
Ⅰa |
单个肿瘤<4PD,位于赤道或其后部 |
Ⅰb |
多个肿瘤,每个都<4PD,位于赤道或其后部 | |
Ⅱ级 |
Ⅱa |
单个肿瘤,4-10PD大小,位于赤道或其后部 |
Ⅱb |
多个肿瘤,4-10PD大小,位于赤道或其后部 | |
Ⅲ级 |
Ⅲa |
位于赤道前部的肿瘤 |
Ⅲb |
单个肿瘤>10PD,位于赤道后 | |
Ⅳ级 |
Ⅳa |
多个肿瘤,有的>10PD |
Ⅳb |
任何病变超过锯齿缘的前部 | |
Ⅴ级 |
Ⅴa |
大肿瘤累及一半以上的视网膜 |
Ⅴb |
玻璃体种植 |
图1:Retinoma的眼底表现
图2 激光治疗前的肿瘤(属于IRC 的B级)
图3 激光治疗后的瘢痕区及钙化的肿瘤
图4 治疗前的较大肿瘤,直径大于10毫米,位于黄斑区上方
图5 化疗联合激光治疗和的肿瘤,可见已彻底钙化
图6 冷冻治疗前的小肿瘤(属于IRC的A级)
图7 冷冻治疗后的肿瘤,已经彻底消失,仅见瘢痕区
图8 IRC的A级
图9 IRC的B级
图10 IRC的C级
图11 IRC的D级
图12 IRC的D级
图13 IRC的E级
图14 IRC的E级
图15 IRC的E级
图16IRC的E级
图17 IRC的E级
图18 IRC的E级
图19治疗前巨大的肿瘤(R-E属于Ⅴa 级,IRC属于D级)
图20治疗后肿瘤缩小并彻底钙化
图21治疗前中等大小的肿瘤合并有局限细小的玻璃体种植(R-E属于Ⅴb,IRC属于C级)
图22 治疗后肿瘤缩小钙化