光动力治疗消化道和头颈部肿瘤

 

 【摘要】目的：探讨光动力疗法治疗消化道和头颈部肿瘤的疗效和安全性。方法：消化道肿瘤9例，头颈部复发转移癌7例共16例，其中病灶局限患者4例，晚期12例，静脉输注血卟啉3~5 mg/kg，48~72小时在肿瘤表面或瘤体内行激光照射(输出波长630 nm，输出功率600~800 mW，能量密度为200~300 J/cm²)。根据治疗后肉眼及内镜观察、B超和CT检查肿瘤缩小及症状缓解情况评价疗效。北京同仁医院肿瘤中心张树荣

结果：所有患者治疗后随访10~39个月，其中局部早期4例获CR，随访其间无复发；复发及晚期患者12例，SR 7例，MR 4例，NR 1例；总有效率93.7%，患者暴露部位皮肤肤色加深，无严重并发症。

结论：对局部病灶局限的恶性肿瘤，光动力疗法可达到根治的作用；对于晚期病例，也能起到缓解症状，改善生存质量的姑息治疗效果。

【关键词】 胃肠道肿瘤； 头颈肿瘤；光动力治疗

Photodynamic therapy treating gastrointestinal cancer and

head and neck cancer

ZHANG Shu-rong, ZHANG Bing, JIANG Nai-jia, NI Xin. Department of Surgery Oncology，Beijing Tongren Hospital-Affiliated to Capital University of Medical Sciences, Beijing 100730, China

【Abstract】 Objective: To evaluate the clinical value and safety of photodynamic therapy treating gastrointestinal cancer and head and neck cancer.

Methods: Hematoporphyrin (3~5 mg/kg) was intravenously given in 9 cases of  gastrointestinal cancer and 7 cases of recurrent head and neck cancer.  After 48 and 72 house, photodynamic therapy (laser, 630nm) was performed respectively with 600~800 mW, energy density 200~400 J/cm². The changes in tumor size and symptomatic relief were investigated after the treatment.

Results: Among the 16 cases, 4 cases at early stage had a complete remission (CR), and no relapse was found in the follow-up 10~39 months. Among the 12 cases with tumors in recurrent or advanced stage, 7 cases had a significant remission, and 4 cases had a minor remission. The efficiency was 93.7% in all patients. No serious complications were observed.

Conclusions: Photodynamic therapy shows a curative effect on malignant tumors in early stage, and is an effective palliative treatment for patients with tumors in advanced stage, which has effect on symptomatic relief and improvement the quality of life.

【Key words】 Gastrointestinal cancer; Head and neck cancer; Photodynamic therapy

 

光动力疗法（photodynamic therapy, PDT）是继手术、放疗、化疗之后又一种治疗恶性肿瘤的有效方法。目前该疗法已被日本和欧美许多国家的相关部门批准用于临床肿瘤治疗。自2006年以来我们应用光动力治疗胃肠道及头颈部恶性肿瘤16例，取得明显临床效果。

 

1  材料和方法

1.1  一般资料  病例选择标准：①全组病例诊断均经组织病理证实。②经皮穿刺或经内镜可将光导纤维送达病变部位。③患者不能耐受手术或肿瘤不能切除无手术指征的晚期患者，术后及放疗后复发且化疗耐药患者。④拒绝手术治疗患者。排除条件：存在重要器官功能障碍者；肿瘤晚期有恶液质，预计自然生存期少于3个月者。

患者资料：男性9例，女性7例，最小年龄49岁，最大83岁，中位年龄69岁。食管癌3例，晚期胃癌2例，直肠癌4例，喉癌术后局部复发5例，晚期甲状腺癌1例，下鼻道黑色素瘤术后局部复发1例。

1.2  治疗方法  本组所有晚期肿瘤患者在接受PDT前均接受过手术、放疗或化疗等不同疗法，治疗前检查血常规、肝肾功能，治疗后分别于1，2，4周复查。光敏剂选用血卟啉注射液（商品名：喜泊分，国药准字H20064206），3~5 mg/kg稀释后避光静脉输注，应用前均用原液作过敏试验。分别于静脉输注后48~72小时行光照2次，应用高功率激光发生器，输出波长630 nm，输出功率600~800 mW，能量密度为200~300 J/ cm²，每照射区域照射时间25~30分钟，所用光导纤维为石英或塑料柱状光纤。头颈部复发转移表浅部位肿瘤治疗，应用带针芯的穿刺针，B超引导直视下穿刺，将光纤送达肿瘤部位，肿瘤直径大于2 cm，应用多点穿刺照射，针道距肿瘤边缘小于1 cm，两针间距小于2 cm。较深部位则在B超引导下穿刺进行，治疗过程给予镇静剂及/或局部麻醉。消化道肿瘤治疗应用内镜将石英光纤送达肿瘤部位，肿瘤长径大于柱状光纤发光柱长度，应用分段照射。

1.3  护理  自光敏剂（血卟啉）给药开始行避光护理4周，病房和治疗室须有窗帘遮光，用弱光灯照明，术前15~30分钟，肌注安定10 mg，术后配合抗感染治疗。

1.4  疗效判定及随访：所有患者在治疗后1，4周行内镜检查（表浅部位直视下观察），部分患者在治疗后4周行B超或CT等影像学检查。每3个月门诊或电话随访。近期疗效按全国PDT学术会议判定标准^[1]，完全效应（CR）：肿瘤完全消失，1个月以上；明显效应（SR）：肿瘤缩小超过50%，持续1个月；稍有效应（MR）：肿瘤缩小未超过50%，持续1个月；无效应（NR）：肿瘤无缩小或增大。

2  结果

2.1  治疗后临床观察  局部表浅部位肿瘤经照射治疗后72小时内，局部稍肿胀，出现局部皮肤颜色加深，以后随水肿消退，肿瘤逐渐缩小，肿瘤缩小效应持续1个月以上。消化道肿瘤在接受照射治疗后，内镜下见，肿瘤表面出现白苔，周围黏膜充血水肿，治疗后1周内镜下观察见肿瘤表面呈灰褐色坏死组织。治疗后4周，内镜观察，肿瘤坏死组织逐渐脱落，部分可形成溃疡（如图）。部分患者4周后复查，肿瘤未消失或缩小不明显，行第二次光动力治疗。

近期疗效：CR 4例，SR 7例，MR 4例，NR 1例；总有效率93.7%，获得CR的4例患者均为肿瘤局限（表1）。

表1  16例肿瘤临床诊断与近期疗效

 

序号	性别	年龄	诊断	分期	疗效评估	随访结果
1	女	64	早期直肠癌	I	CR	39个月，健在
2	男	68	食管癌，胃癌术后	I	CR	39个月，建在
3	女	52	鼻腔恶黑术后局部复发	I	CR	10个月，死于脑转移
4	女	71	直肠癌	II	CR	37个月，健在
5	男	83	贲门食管癌梗阻，肝转移	Ⅵ	MR	13个月，死亡
6	男	72	食管癌吻合口复发	Ⅲ	SR	9个月，继续治疗
7	女	70	直肠癌不全梗阻，肝转移	Ⅵ	SR	10个月，继续治疗
8	女	68	直肠癌术后放疗后，局部复发，不全梗阻，肺转移	Ⅵ	SR	9个月，死亡
9	男	62	结肠癌，肺及鼻根部转移	Ⅵ	NR	11个月，死亡
10	女	70	胃窦癌梗阻，食管癌术后	Ⅲ	MR	11个月，继续治疗
11	男	80	胃癌术后、吻合口复发梗阻，	Ⅲ	SR	10个月，继续治疗
12	男	65	甲状腺癌，肺转移	Ⅵ	SR	15个月，继续治疗
13	男	66	喉癌复发	Ⅵ	SR	18个月，继续治疗
14	男	49	喉咽鳞癌，复发，肺转移	Ⅵ	MR	8个月，死亡
15	男	79	喉癌术后局部复发	Ⅵ	MR	21个月，继续治疗
16	女	71	喉癌复发颈部淋巴结转移	Ⅵ	SR	11个月，死亡

 

2.2  毒副作用：所有患者治疗期间及治疗后，均未发生肝肾功能损伤，未发生肺及心血管损害；所有患者在治疗后72小时内，病变局部有轻度疼痛或不适感，仅少数患者需对症治疗。治疗期间患者皮肤对光敏感性增高，患者暴露的皮肤色素沉着，肤色较遮盖部位加重。另有1患者未遵医嘱避光1个月，于治疗后3周外出，显露的头面部及双手皮肤，在当天晚上出现红、肿伴烧灼样疼痛，涂抹氟氢松尿素软膏后逐渐缓解，未出现水疱或脱皮等严重皮肤损伤。

2.3  随访：16例患者随访最长者39个月，死亡6例，均死于肿瘤，与光动力治疗无关。其中晚期12例，死亡5例。4例获得CR均为局部肿瘤较局限患者，最长39个月，最短10个月，均未发现局部复发；其中1例鼻腔黑色素瘤患者虽然局部无复发但出现肺、脑转移，于治疗后10个月死亡。

3  讨论

3.1  PDT的抗肿瘤作用与疗效影响因素

PDT的主要作用机制是通过光敏剂在肿瘤细胞中聚集，在受到特定波长光照射后，在局部的组织氧的参与，产生氧自由基，通过氧化损伤达到杀伤肿瘤细胞的目的；具有毒性低，可多次重复治疗等优点^[2]。体内实验研究还发现，PDT的作用机制远较单纯的氧化损伤复杂，血管损伤、细胞凋亡、等多种因素参与其中^[3] 。细胞凋亡的启动在PDT治疗的60分钟内发生，而线粒体的损伤很可能是凋亡过程的首发事件^[4]。此外，研究发现PDT引发机体的免疫反应参与其抗肿瘤作用。如：PDT引起组织内炎症及肿瘤免疫相关的多个细胞因子增加，可能引起局部巨噬细胞发生吞噬反应^[5]；PDT产生的急性炎症反应使肿瘤细胞表达热休克蛋白，增加白细胞对肿瘤的侵袭和渗透，也可能增加肿瘤细胞对T细胞的抗原递呈，从而提高机体抗肿瘤免疫细胞的水平^[6]。对肿瘤靶细胞的杀伤强度与光敏剂在靶细胞的浓度，照射光的强度，肿瘤靶细胞所处微环境的氧含量呈正相关。本组治疗评价无效的1例患者，为结肠癌鼻根部及额窦区转移，光导纤维经上鼻道引导至肿瘤处进行照射治疗，因肿瘤存在于该区域的骨性间隙中，而630 nm光波不能穿透骨性结构，肿瘤组织未能充分接受足够强度的激光照射，不能达到应有的效果。

3.2  早期局限性病变的治疗疗效及临床地位

PDT对于胃肠道早期肿瘤具有根治效果，Savary等^[7]应用PDT治疗31例早期食管癌患者，结果84%患者2年内无复发。Radu等^[8-9]报道，101例上呼吸道及上消化道早期肿瘤患者，接受光动力治疗，结果：77例（76%）获得CR，中位随访27个月，随访期间无复发。认为对于早期食管鳞状细胞癌，PDT是一种安全而有效的治疗方法。Webber等^[10]应用PDT治疗复发性的原位肛管癌获得良好效果，认为PDT可作为除外科手术外有效的治疗手段。本组4例早期病变局限患者均获得CR，1例食管癌，患者因胃癌根治术后半年复查胃镜时诊断早期食管癌，不能再接受手术，行PDT治疗2次，肿瘤完全消失，随访39个月，无复发，未发现转移。2例为低位直肠癌，患者均拒绝Miles手术，其中1例肿瘤侵及齿状线，经2次治疗后，肿瘤消失，但出现肛门轻度狭窄，经保守扩肛治疗，基本不影响排便。2例随访39个月和27个月，均未发现复发及转移。另1例为鼻腔黑色素瘤术后右下鼻道局部复发，治疗后1周复查鼻窥镜，清除灰褐色坏死组织后，局部见不规则溃疡，肿瘤完全消失，随访15个月局部无复发，但已出现肺转移。PDT对局部早期局限性肿瘤有良好的治疗效果，而且创伤小，副作用少；但治疗时无法确定治疗边缘是否达到安全的无瘤状态，也无法进行区域淋巴结的探查或治疗，故临床仍不能作为首选治疗手段。但对于不能耐受手术的患者，不失为有效治疗方法。

3.3  晚期患者的治疗作用

PDT治疗晚期胃肠道肿瘤，尤其适合向腔内生长肿瘤，能使肿瘤缩小，减少肿瘤负荷，也可联合化、放疗，提高疗效，但不增加化、放疗的毒副作用；对于已引起消化道狭窄出现梗阻的患者，PDT治疗能缓解狭窄，改善梗阻症状。对晚期胃癌单纯内镜下PDT的疗效有限，Yanai等^[11]应用免疫加内镜下PDT联合治疗2例高龄晚期胃癌，取得良好效果。沙卫红等^[12]对18例晚期食管癌行内镜下光动力治疗，22例行内镜下支架放置术，结果临床缓解率PDT组为77.8%，支架组为81.8%，而中位生存期PDT组和PDT组分别为7个月和3.5个月，应用PDT治疗能明显延长患者的生存时间。本组2例晚期食管癌，引起食管腔狭窄，不能进食，经治疗后，肿瘤虽未能完全消失，但患者在治疗后1周，逐渐恢复进食。另2例晚期胃癌，1例胃底部侵及贲门及食管下段，引起狭窄，另1例胃窦癌，侵及幽门管，出现梗阻，不能进食，经PDT治疗后，均能恢复进食，改善患者的营养状态，提高生存质量。对于头颈部复发晚期肿瘤患者，PDT能使肿瘤缩小，减少肿瘤负荷，同时联合放、化疗，提高疗效；肿瘤位置多较表浅，在B超引导下穿刺治疗，操作简单，损伤小，且不增加化、放疗的毒副作用，可多次重复治疗，效果直观易见，容易被患者接受。是晚期肿瘤姑息治疗可选的有效手段。

3.4  PDT的毒副反应

一般而言，PDT是安全的，因为PDT产生的细胞毒效应仅仅发生在光照区内，持续时间短，不会向身体的其他部位散逸，PDT引发的组织破坏作用过程缓和，对痛觉神经的理化刺激很轻，一般只引起轻度不适，无疼痛感觉，虽然PDT使用的激光器总输出功率相当高（800 mW），但经专用光纤传输并散射后，投照到病变组织，功率及强度已经减弱很多，不会直接损伤组织，甚至不会产生热感。光敏剂经静脉输注后可在皮肤中存留一段时间，此时如皮肤接受光照会产生光过敏现象，但经过4周避光即可避免。

 

 

参考文献

 

[1]国家科委专项攻关组. PDT疗效通用标准. 癌的光化学疗法研究通讯，1984,6:18.

[2]Huygens A, Kamuhabwa AR, Van Laethem A, et al. Enhancing the photodynamic effect of hypericin in tumour spheroids by fractionated light delivery in combination with hyperoxygenation[J].  Int J Oncol, 2005, 26(6):1691-1697.

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[12]沙卫红，李瑜元，聂玉强，等. 光动力疗法与支架放置术治疗进展期食管癌比较[J]. 中华消化内镜杂志，2006，23（1）27-30.

图：早期食管癌治疗前后内镜表现

 

 

 

 

¹通信作者，E-mail: [e-mail]