- 外阴佩吉特病
- 作者:陈继明|发布时间:2014-11-07|浏览量:1884次
外阴佩吉特病(Paget病)是由Paget于1874年首次报道发生在乳头、乳晕的湿疹样病变,并认为本病可发展为浸润癌。此后发现在外阴、肛周、腋窝亦有同样的病变,统称为乳房外Paget病。外阴Paget病是由Dubreuilh于1901年首先报道。国外报道外阴Paget病占外阴恶性肿瘤的1%~2%,国内文献报道的数据也基本相似。
一、外阴Paget病的组织发生学
一般认为,乳腺Paget病多起始于乳晕深部的大导管,癌细胞向上爬行侵犯乳头、乳晕的表皮而引起皮肤湿疹样改变。乳腺外Paget病部分病例多发生于大汗腺分布丰富的区域,如腋窝、腹股沟区、外阴、阴囊等处;部分病例可伴发相应部位的恶性肿瘤,如肛周Paget病伴发直肠癌;外阴Paget病伴发泌尿、生殖道癌或内脏恶性肿瘤等。研究证明,外阴Paget是一种腺体来源的病变,Paget细胞可在表皮细胞释放的趋化因子的诱导下游走,通过表皮扩散。
而有学者认为,外阴Paget病具有腺癌的特征;并认为,外阴Paget与乳腺Paget病的Paget细胞基因表型既有相同之处又有不同之处,两者都来自胚胎生发上皮,前者在向表皮、汗腺分化中恶变,后者在向乳腺分化中恶变。
二、外阴Paget病的临床特点与病理特征
1、外阴Paget病的临床特点
外阴Paget病在临床上较为罕见,与外阴癌相比,大约为53:1。本病好发于绝经后老年妇女,临床表现为顽固性外阴瘙痒和局部疼痛或烧灼感。病灶始于外阴生毛部,大阴唇或肛周,然后向小阴唇扩张。偶见侵犯尿道、膀胱、输尿管、甚至宫颈内膜。典型病灶表现为外阴局部隆起,边界清楚的红色湿疹状斑块,有白色痂皮覆盖。常见的肉眼病灶为鲜红色糜烂性损害或色素减退。红色糜烂状损害常呈湿疹样改变,略突起于皮面,表面粗糙,中间可见白色表皮岛,境界清晰,有微细颗粒时可有渗液及结痂,而浸润性病变可形成肿块。该病可同时或随后发生潜在的内脏恶性肿瘤。Tebes等报道,22%的患者合并其他脏器恶性肿瘤,包括乳腺癌和膀胱癌,且均在外阴Paget病之前即已确诊。流行病学研究发现,外阴Paget多与乳腺癌、基底细胞癌、直肠癌、泌尿生殖系统肿瘤和宫颈癌相关。因此,对外阴Paget患者需行结肠镜、乳房X线摄片、阴道宫颈脱落细胞检查,以排除其他脏器的肿瘤,发现任何有关的可疑症状,均应作进一步的检查。
2、外阴Paget病的病理特征与病理分型
(1)外阴Paget病的病理特征
外阴Paget病的确诊依靠病理活检。镜下可见在表皮深层,尤其在钉脚内可见单个或小群分散的Paget细胞。此细胞体积大,呈圆形、卵圆形或多边形,细胞质丰富,呈透明空泡状,苏木素和伊红染色不明显,但胞浆内含粘多糖,用PAS(过碘酸-Schiff)染色呈阳性,核大,核浆比为l:3,核圆形,弱嗜碱性,核仁明显,核分裂像偶见。这些细胞常成群或单个散在于表皮内,也可排列成腺管状。Paget细胞进一步增殖,可扩展到表皮全层及表皮附件,真皮层可见淋巴细胞和少量浆细胞浸润。
免疫组化和特殊染色有助于外阴Paget病的诊断。Paget细胞胞质内有酸性和中性粘液,故Paget细胞胞浆PAS染色阳性。Paget细胞表达许多上皮和癌基因产物,如AE1(低分子量细胞角蛋白)、EMA(上皮膜抗原)、CEA(癌胚抗原)和Ca15-3(人乳脂肪球蛋白抗体)等。Ca15-3在乳腺外Paget病中有特异性表达,而在Bowen病(鲍温氏病)、恶性黑色素瘤中则检测不到。因此,Ca15-3可作为Paget病与Bowen病、恶性黑色素瘤鉴别诊断的标志物。
需要注意的是,活检取材时采取的组织要有足够的深度和宽度,否则易造成漏诊和误诊。此外,当Paget病与腺癌并存时,则病情较重,易发生淋巴结及远处转移。因此,在诊断时必须明确有无腺癌并存。
(2)外阴Paget病的病理分型
Wilkinson等建议将起源于表皮的原发型外阴Paget病分为3个亚型:外阴上皮内Paget病、外阴上皮内Paget病伴间质浸润(浸润性Paget病)、外阴上皮内Paget病伴皮下腺癌。这样的分型有助于临床手术范围的确定和预后的判断。
上皮内Paget病(intraepithelial Paget disease,IEP):指Paget细胞局限在上皮内;浸润性Paget病(invasive Paget disease,IP):指细胞穿破基底膜浸润到真皮及皮下脂肪;Page病伴腺癌(Paget diease with underlying/associated adenocarcinoma,UC):指除Paget病变外伴有皮肤附件的腺癌,后者多为汗腺来源。
三、外阴Paget病的鉴别诊断
外阴Paget病需与外阴湿疹、外阴鳞状上皮原位癌、恶性黑色素瘤、鲍温氏丘疹病等相鉴别。外阴湿疹属慢性皮炎,不受年龄和部位限制,表皮内可形成水疱或大疱,并有淋巴细胞浸润,无癌性浸润及转移,激素治疗有效;外阴鳞状上皮原位癌也可在外阴部出现湿疹样改变,但病程进展较慢,预后比外阴Paget病好;恶性黑色素瘤皮肤一般不出现湿疹样改变,病变中也可出现大而圆的胞浆透明的肿瘤细胞,并见恶性细胞,可侵犯表皮。但多数恶性黑色瘤内可找到黑色素,结合临床所见不难区分。鲍温样丘疹病镜下与外阴Paget病及原位鳞癌很难区别。但鲍温样丘疹病常发生于年轻患者。细胞形态较一致,病灶有自发消退倾向,预后较好。此外,当外阴Paget病患者合并糖尿病时易发生外阴炎,则常被误诊为糖尿病性外阴炎,从而延误治疗。因此对于伴有外阴湿疹样改变或其他外阴病灶的外阴瘙痒患者,应及时行外阴活检术以免漏诊。
四、外阴Paget病的治疗
1、手术治疗
外阴Paget病临床治疗上以手术切除为主。国外报道采用的术式包括局部广泛切除、外阴单纯切除、外阴广泛切除、半侧外阴广泛切除等,但是首次手术以外阴广泛切除最多,占38%~68%。不论采用何种术式,手术切口边缘应与病灶边缘相距1~2cm,以保证切净[20]。术中建议作冰冻切片,观察切缘有无残存的癌细胞以预防术后复发。
手术范围的选择,应根据病变浸润程度,病理分型来确定。对单发病灶者可行病灶广泛切除,对多中心或较广泛病灶者可行单纯外阴切除手术。对于腹股沟淋巴结可疑肿大者,可行腹股沟淋巴结切除术。上皮内Paget病以及微小浸润型Paget病极少见淋巴结转移,对于原位癌和侵犯真皮乳头层患者,如果临床或活检未发现淋巴结转移,则不必行淋巴结清扫;对于侵犯真皮网状层和皮下组织者即使临床或活检未发现淋巴结转移,也应根据肿瘤侵犯深度,进行选择性淋巴结切除。出现淋巴结转移者多伴有腺癌。若外阴Paget病呈浸润性生长或合并汗腺癌时,则需行外阴根治术及双侧腹股沟淋巴结清扫术。国内熊樱等研究认为,局部广泛切除与外阴广泛切除的疗效相近,但是鉴于外阴Paget病局部病变常累及多个解剖部位,且经局部广泛切除者具有较高的复发可能,所以对于病变广泛、高龄、随诊条件差的病例,选择外阴广泛切除术更符合我国国情。
2、放射治疗
放疗也可用于外阴Paget病的治疗。放疗可作为术后的辅助治疗或单纯应用放疗都有较好的效果。特别是对年龄较大或合并严重内科疾病不能手术者,以及发生于肛周外阴等部位的病人,放疗在治疗肿瘤的同时有着可保留正常组织结构、避免严重并发症的优势。Amin曾报道了放疗治疗肛周Paget病成功的病例;Besa等认为放疗剂量以55Gy以上为宜。国内李春艳等研究显示,对一般情况较差,病变范围大的患者实行放疗后,病变明显缩小且逐渐消退,随访8个月未见复发。还有文献报道,外阴Paget病行放射治疗,病灶可完全消失,未见复发或恶变[27]。因此,对于年龄大,不能耐受手术的外阴Paget病患者,可考虑放射治疗。
3、化疗
化疗对外阴Paget病能否取得满意效果,目前尚无定论。KodamaS等认为,对于外阴Paget病伴发腺癌病例,尚无有效的化疗方案。而Watanabe等报道用低剂量MEP方案(丝裂霉素C,足叶乙甙,顺铂)治疗3例侵袭性外阴Paget病,其中1例完全缓解(CR),2例部分缓解(PR);并认为低剂量MEP方案是安全有效的。Kariya等对1例伴有多处转移的男性生殖器Paget病患者使用低剂量PF方案(顺铂,氟脲嘧啶)化疗有效。Oguchi等观察到1例发生在阴囊的进展期Paget病人使用PF方案无效,而换用多西他赛后取PR。国内黄金旭等[31]研究认为,外阴Paget病对化疗并不敏感。而郭景霞等认为,由于Paget病易复发,因此在手术治疗之后应追加化疗或放疗等综合治疗。
综上所述,外阴Paget病是否适合化疗,化疗效果如何,应采用何种化疗方案,均有待进一步的研究。
4、其他治疗手段
对于手术失败或术后复发者,再次手术切除的同时,可配合激光、冷冻、放射或局部药物等治疗,均能获得较好疗效。对于年龄大,不能耐受手术者,也可考虑采用二氧化碳浅层激光治疗。局部外涂5-Fu软膏或0.5‰~1‰盐酸氮芥倍氟米松软膏可控制病情。Qian等及Cohen等用5%咪喹莫特乳膏对阴茎Paget病患者每日局部外用,共用6周也取得了较好的效果。
五、外阴Paget病的复发和预后
外阴Paget病的术后复发率文献报道不一。SarmientoJM等及PierieJP等报道的复发率是21%~61%;KodamaS等及DiSaiaPJ等[37]认为,外阴Paget病复发率为11.1%~38%。国内陆惠娟等报道的复发率为69%,分析认为,除与收治复发性外阴Paget病有关外,还说明了外阴Paget病本身的复发特性。熊樱等报道的复发率为12.5%。ParkerLP等研究发现,外阴Paget病中位复发时间为3.89年,平均复发次数为1.2次/人。
外阴Paget病累及的范围常超过肉眼所见,因此手术不易切净。以往认为阳性切缘是术后复发的主要因素。文献报道,上皮内外阴Paget病切缘阳性患者复发率为40.0%,切缘阴性者复发率为20.0%。切缘阳性者术后复发的平均时间为54个月,切缘阴性的2例于术后122和142个月复发。陆惠娟等报道,外阴Paget病复发的平均时间为68.8个月,复发距手术最长时间为13年。有学者认为,术前多点活检和术时冰冻切片指导手术范围,可降低切缘阳性率和减少术后复发。而外阴Paget病的Paget细胞DNA非二倍体者,不管其切缘如何,复发危险性都升高。但也有学者认为复发与手术切缘并无关联,而与手术方式(局部广泛切除)有关,且浸润性病变、伴腺癌的病例倾向于较早复发。
以往建议扩大手术范围,以减少复发,避免浸润性病变或恶性病变。但其创伤大、并发症多,并不适于所有的患者。而最近,研究者认为,外阴Paget病的病变范围超出术中肉眼所见是常见现象,切缘阳性与否并非影响术后复发的唯一因素。分析其原因可能为,外阴Paget病的术后复发率与是否伴有浸润性病变或病变的性质有关,而非仅是切缘。因此,根据病变浸润程度、病理分型确定手术范围可能更有意义。
病理分类是外阴Paget病预后的重要因素。上皮内Paget病预后良好,虽术后也有复发,但复发常仍局限于上皮和附件,再次手术仍可治愈。Paget病伴腺癌预后差,多数患者在术后10个月左右复发或出现远处转移;浸润性病变大多也预后不良,Fine等报道了一例微灶浸润而发生淋巴结转移的病例。
ParkerLP等认为,外阴Paget病预后还可能与病变的位置阴蒂有关,如病变发生在阴蒂,则预后较差。
总之,外阴Paget病手术切缘的阳性率较高,术后复发是常见现象。因此,外阴Paget病患者术后需长期随访。
六、小结
外阴Paget病是一种具有特殊临床和病理表现的病变,好发于绝经后老年妇女,易与外阴慢性湿疹、皮炎等疾病相混淆,其临床表现为顽固性外阴瘙痒和局部疼痛或烧灼感。典型病灶为外阴局部隆起,边界清楚的红色湿疹状斑块,有白色痂皮覆盖。外阴Paget病的确诊依靠病理活检,镜下可见到典型的Paget细胞。手术治疗是外阴Paget病的首选,但术后复发率高,切缘阳性并非影响术后复发的唯一因素,而病变浸润程度、病理分型对外阴Paget病的复发和预后更为关键。
因此,对于伴有外阴湿疹样改变或其他外阴病灶的外阴瘙痒患者,应及时行外阴活检术,尽早明确诊断,以免漏诊。另外,在病理检查时应注意病理分型,注意是否为浸润性病变或伴发腺癌,这对确定手术方式和判断预后十分关键。若外阴派杰病呈浸润性生长,合并腺癌时,则手术范围需扩大,且术后应密切随访,注意观察是否存在复发。如有复发,应再次手术切除复发病灶。而目前许多学者认为,手术切缘阴性并不能排除术后复发可能,因此术后的长期随访监测是十分重要和必要的。