度洛西汀的精神科应用

度洛西汀的精神科应用
发表时间：2010-08-11 发表者：喻东山 (访问人次：774)

提起选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素双回收抑制剂，精神科医生熟悉而有丰富临床经验的只有文拉法辛一种，可是文拉法辛的拟去甲肾上腺素能比拟5-羟色胺能的强度相差较远，新推出的度洛西汀这种强度相差较近，是抗抑郁的新型选择，本文将综述度洛西汀的精神科应用。青岛市精神卫生中心心理咨询科曾波涛

【适应证】

一．抑郁症

㈠药理特征南京脑科医院精神科喻东山

⒈机制：抑郁症的5-羟色胺（5-ht）、去甲肾上腺素（ne）和多巴胺（da）不足。 其中5-ht不足易感焦虑性抑郁；ne和da不足易感阻滞性抑郁。度洛西汀选择性阻断5-ht和ne回收，弱阻断da回收，从而增加5-ht和ne传导，轻度增加da传导，治疗焦虑性抑郁和阻滞性抑郁。

⒉作用强度：表1可见，当等剂量时，度洛西汀的拟5-ht能仅次于氯丙咪嗪，拟ne能仅次于去甲丙咪嗪，拟da能仅次于舍曲林。

表1抗抑郁药结合人类单胺回收转运体的排序?

化合物	5-ht	ne	da
度洛西汀	2	2	2
氯丙咪嗪	1	3	3
米那普仑	6	4	6．5
文拉法辛	5	7	5
去甲丙咪嗪	7	1	6.5
舍曲林	3	5	1
氟西汀	4	6	4

? 1为结合力最高， 7为结合力最低

⒊ne/5-ht的平衡性：米那普仑占领ne/5-ht回收抑制位点的平衡抑制常数（ki）比为1.6，度洛西汀为9.4，文拉法辛为30，即米那普仑抑制ne/5-ht回收的强度比为1/1.6，度洛西汀为1/9.4，文拉法辛为1/30，说明拟ne与拟5-ht最接近平衡的是米那普仑，其次为度洛西汀，再次为文拉法辛。

㈡临床特征

⒈严重抑郁症：thase等再分析了1404例病人，抑郁缓解定义为研究结束时17项汉密尔顿抑郁量表（hamd-17）总分≤7分，结果发现，服度洛西汀比服安慰剂的抑郁缓解率高[40%：28%， 差异比（or）=1.70]，且度洛西汀治疗严重抑郁症的效果最好。美国食品药品管理局（fda）2004年8月批准度洛西汀治疗重性抑郁症（mdd），2007年下半年批准度洛西汀长期治疗mdd。

⒉痛性躯体症状：痛性躯体症状是mdd的重要组分，发生率65%^[1]。该症状难治，缓解慢^[2]。度洛西汀拟5-ht和ne能，5-ht和ne通过下行脊索通路抑制疼痛，治疗疼痛效果比选择性5-ht回收抑制剂（ssris）好，该效应与抗抑郁无关。60mg一日一次可显著改善总的疼痛、肩痛、背痛和觉醒时疼痛时间，当高于60mg/d时，效果反而不一致^[3] 。

⒊认知障碍：度洛西汀增加ne能，ne激动α₂受体，改善认知功能。初步研究表明，老年mdd病人服度洛西汀60mg一日一次，治疗8周，显著改善认知功能 ^[3]。

⒋焦虑：激动5-ht_1a受体抗抑郁，抗焦虑，抑郁症病人5-ht能不足，激动5-ht_1a受体不足，引起抑郁伴焦虑。度洛西汀20mg增加5-ht能，一日一次抗焦虑就有效，而改善焦虑能增加抑郁的缓解率^[3]。

⒌快眼动睡眠：5-ht和ne能抑制快眼动（rem）睡眠，mdd病人的5-ht和ne能不足，引起rem睡眠潜伏期缩短，rem睡眠持续时间延长，服度洛西汀60～120mg一日一次，治疗1～2周，增加5-ht和ne能，延长rem睡眠潜伏期，缩短rem睡眠持续时间，逆转抑郁症的rem睡眠障碍。

㈢比较

⒈比安慰剂：girardi等（2009）再分析了17篇双盲随机对照试验和16篇活性药物对照试验，结果发现，度洛西汀的抗抑郁有效率比安慰剂高（54%：39%）^[4]。

⒉比5-ht回收抑制剂（sris）：从理论上讲，抑郁症的5-ht和ne能不足，5-ht和ne双回收抑制剂（snris）增加5-ht和ne能，而ssris仅增加5-ht能，故snris的抗抑郁效应比ssris好。但再分析结果不尽如此，girardi等（2009）再分析了17篇双盲随机对照试验和16篇活性药物对照试验，结果发现，文拉法辛、帕罗西汀和艾司西酞普兰的抗抑郁有效率稍高于度洛西汀（仅高4%～8%），而度洛西汀有效率稍高于氟西汀^[4]。其他研究表明，度洛西汀60～120mg/d的益处和危险性类似文拉法辛150～225mg/d^[3]。

⒊比年龄：2418例mdd病人服度洛西汀治疗，其中65岁以上的老人占5.9%（143例）。这些老人的抗抑郁疗效和安全性与年轻人无显著差异。

⒋比性别： 汇集4篇mdd病人服度洛西汀比安慰剂的对照试验，结果发现，男性（560例）的疗效或安全性与女性（1062例）无显著差异，因不良事件所致的服药中断率类似。

⒌比共患疾病：随机对照试验表明，75%的老年病人至少共患一种疾病，多为关节炎、血管病和糖尿病，这些共患疾病对度洛西汀抗抑郁的有效率、缓解率、生活质量或耐受性无显著影响。

㈣维持治疗

mdd病人维持服度洛西汀的抑郁复燃率是服安慰剂的1/3（16%：45%，p≤0.01）^[5]。抑郁不完全缓解和有残余症状一致预报抑郁复燃^[2]。严重疼痛和躯体综合征（如肠激惹综合征和纤维性肌痛）也预报抑郁复燃 ^[2]。老年、女性、既往mdd多次发作和严重抑郁可能预报抑郁复燃，但研究结果不一致，

二．广泛性焦虑症

㈠特征

⒈机制：deakin和graff等提出，背部缝际核群发出的5-ht能神经纤维投射到杏仁核和额叶皮质，抑制期待性焦虑和回避（条件反射性害怕），当5-ht能不足时，引起条件反射性害怕[即广泛性焦虑症（gad）]；度洛西汀增加5-ht能，治疗gad。

⒉诊断：dsm-?将gad定义为对许多事件或活动都过度焦虑和烦恼，至少在6个月内的多数日子里，有难以控制的焦虑和烦恼，并有至少下列3项症状：注意难以集中、易激惹、易疲劳、肌肉紧张、坐立不安或睡眠障碍。

⒊一线药物： 治疗gad的药物包括苯二氮卓类药物（如安定和氯羟安定）、三环抗抑郁药（如丙咪嗪）、抗组胺药羟嗪、snris（如文拉法辛和度洛西汀）、ssris（如帕罗西汀、舍曲林和艾司西酞普兰）和钙通道调节剂普加巴林。苯二氮卓类药物有依赖和撤药问题，三环抗抑郁药过量有致死危险性，羟嗪思睡，这些药物不再作为治疗gad的一线药物。相反，ssris、snris和普加巴林耐受性良好，不良反应多为轻-中度，过量相对安全，故世界生物精神病协会联盟宣布：ssris、snris和普加巴林是治疗gad的一线药物。美国已批准帕罗西汀、艾司西酞普兰、文拉法辛和度洛西汀治疗gad。

⒋老人： 65岁以上的gad老人服度洛西汀治疗有效。服度洛西汀（n=42）比服安慰剂（n=28）的汉密尔顿焦虑量表（hama）总分、精神性焦虑因子分、hamd焦虑因子分和抑郁因子分均有显著改善，但hama躯体焦虑因子分和改善大体印象评定量表（cgi-i）分无显著改善^[6]。

㈡比较

⒈比安慰剂：4篇研究给中度以上的gad病人服度洛西汀60～120mg/d或安慰剂治疗，结果发现，度洛西汀组的hama总分比安慰剂组显著改善，显著改善了工作、学习、社交生活和家庭责任 ^[6]，1～2周见效。服度洛西汀60mg/d改善 hama总分与120mg/d无显著差异^[6]。

⒉比文拉法辛：gad 病人服度洛西汀或文拉法辛均比服安慰剂有效，而服度洛西汀改善的hama总分与服文拉法辛相似^[6]。

㈢维持治疗

给中度以上的gad病人开放标签服度洛西汀60～120mg/d，治疗26周，79%（533/676）的有效，将有效者中的429例随机双盲继续服度洛西汀或安慰剂，又治疗26周，度洛西汀组（n=213）比安慰剂组（n=216）的gad复燃时间迟，复燃率低^[6]，缓解率高（68%：39%，p≤0.001）。

三．强迫症

⒈机制：鉴于强迫症主要是5-ht低下，次要为多巴胺增加，ssris增加5-ht能，故为治疗强迫症的一线药物，而不典型抗精神病药阻断多巴胺d₂受体，故为辅助治疗难治性强迫症的二线药物。文拉法辛增加5-ht和ne能，已证明治疗强迫症有用，对难治性强迫症可能更有优越性，度洛西汀增加5-ht和ne能比文拉法辛还强，理论上治疗难治性强迫症有效。

⒉180mg/d的疗效： yeh等（2009）报告1例30岁的强迫症伴抑郁症的病人，服氟伏沙明250mg/d  12周以上，无效，先后服过氟西汀100mg/d、舍曲林200mg/d、帕罗西汀80mg/d和文拉法辛337.5mg/d，每种治疗12～16周，抑郁症状大为改善，但强迫症状无效，先后用过利培酮6mg/d、奥氮平15mg/d、奎硫平400mg/d、齐拉西酮120mg/d，无效，其中服文拉法辛337.5mg/d联合利培酮6mg/d效果算是最好， 也不过改善young-brown强迫量表（y-bocs）分22%。服度洛西汀起始量30mg/d，4周月内渐增至120mg/d，第4周末y-bocs分为26分，hamd-17 分为14分，在与病人讨论，让病人家属签署知情同意书后，度洛西汀增至180mg/d，出现厌食和恶心，一周内渐减至最轻，治疗12周时，强迫和抑郁症状完全缓解，当将度洛西汀减至120mg/d， 2周内又复燃，再增至180mg/d，12周后再次完全缓解，单服度洛西汀180mg/d 1年，强迫持续缓解，无显著不良反应^[7]。

⒊120mg/d的疗效：dell’osso等描述，4例ssri难治性强迫症病人改服度洛西汀120mg/d 12周，3例有效（y-bocs分下降＞35%），但无1例完全缓解。

四．病理性哭笑

⒈定义：病理性哭笑又称假性延髓性情感、情感失禁、情感不稳、器质性或病理性情感、不自主性情感表达障碍，是一种频繁的、突然暴发的、不可控制的哭和笑，与内心感受不相称，与外界因素不协调。见于各种神经疾病，如中风、多发性硬化、帕金森氏病、脑外伤、痴呆和肌萎缩侧索硬化^[8]。

⒉药理：病理性哭笑是皮质不能抑制脑干上端的哭笑中枢，引起哭笑中枢脱抑制性兴奋所致。单胺递质（包括5-ht、ne和da）参与这种抑制，改善病理性哭笑，故srris治疗病理性哭笑高度有效，尤其是治疗病理性哭泣效果最好， 1～3天见效 ^[9]。

⒊选药：ssris是病理性哭笑的一线治疗，当无效或难以耐受时，单服或加服ne或da能二线药物，如三环抗抑郁药、5-ht和ne双通道抗抑郁药（如文拉法辛、度洛西汀、米氮平）、l-多巴、拉莫三嗪或精神兴奋剂（利他林或右美沙芬）。其中度洛西汀治疗病理性哭笑起效快，高度有效，尤其是治疗病理性哭泣效果最好^[9]。

五．经前心绪不良障碍

经前心绪不良障碍（pmdd）是月经周期每当到黄体后期时，就出现易激惹、紧张、情感不稳、焦虑、抑郁心境和兴趣减退症状，月经来潮几天内缓解。生殖年龄妇女的pmdd率3%～8%^[10]。

⒈机制：雌激素拟5-ht能，黄体后期雌激素下降， 5-ht能随之下降。5-ht稳定心境，其下降导致心境不稳，引起pmdd。5-ht能抗抑郁药治疗pmdd有效。度洛西汀增加5-ht能，理论上治疗pmdd也有效。

⒉既往治疗方法：29篇双盲、安慰剂对照试验用各种抗抑郁药治疗pmdd，一致得出阳性结果，包括ssris（氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰）和非选择性sris（氯丙咪嗪和文拉法辛），起效快，有效率42%～83%，而安慰剂有效率仅15%～47%^[10]。

⒊度洛西汀：rames等（2009）做了一项尝试性单盲、非对照性、固定剂量试验，用2个周期证实pmdd，其中一个周期单盲服安慰剂，以20例pmdd病人服度洛西汀60mg/d治疗，每日记录其问题严重度，持续3个月经周期，结果发现，度洛西汀显著改善经前症状（p=0.0002），第一个月经周期就已见效，以易激惹效果最明显，该效果一直持续到研究结束。以症状分改善≥50%定义为有效，服度洛西汀病人的有效率65%，这与其他抗抑郁药的有效率类似（氟西汀53%、舍曲林63%、帕罗西汀57%～76%和文拉法辛60%）^[10]。

六．绝经期潮热

⒈理论：在绝经期，雌激素和孕激素水平↓→内啡肽↓→全身ne和5-ht↓→下丘脑ne和5-ht（特别是5-ht_2a）受体向上调节，降低散热扳机点，体温轻微升高（升高0.01?）都能触发血管扩张，引起潮热。补充雌激素或雌激素联合孕激素，或用抗抑郁药增加ne和5-ht，都能回调下丘脑的散热扳机点，缓解潮热。因为轭合马雌激素和安宫黄体酮能增加乳癌、冠心病、中风和肺栓塞，故多用抗抑郁药治疗^[10]。

⒉临床：一项开放标签试验给20例患mdd的绝经妇女服度洛西汀，他们疗前潮热至少每周14次，格林更年期评定总分≥20分（满分是63分），血管运动因子分＞3分（满分是6分），服度洛西汀30mg/d达1周，然后增至60mg/d，治疗3周，如仍有症状，则进一步增量，到8周时，剂量达（80±18.5）mg/d， 14例完成研究，格林更年期评定总分和血管运动因子分比疗前有显著改善（p＜0.02）。