深部脑刺激治疗持续植物状态

 

 

一、持续植物状态概述

重症患者医学治疗的进步，在成功救治许多危重患者的同时，也带来许多幸存者较长时间处于昏迷状态，约30-40%的患者转归结果是持续植物状态（persistent vegetative state, PVS）。1972年Jennett和Plum第一次提出PVS的概念， 认为PVS是一种严重脑损害后的状态，患者由昏迷状态转入一种无可察觉意识的觉醒状态^[1]。PVS可以用PVS量表(Society for Treatment of Coma, Japan,  1997)进行评估。 北京宣武医院功能神经外科朱宏伟

1994年专家组(The Multi-Society Task Force)总结了PVS的医学特点^[2]。PVS是一种完全不能感知自身和周围环境的临床状态；有睡眠觉醒周期；完全或部分保留脑干和下丘脑的自主功能；PVS患者对视觉、听觉、触觉或有害刺激没有持续的、可重现的、有目的或随意的行为反应；不能进行语言理解或表达；大小便失禁；有残留且多变的颅神经或脊髓反射^[3]；脑损害1月以上。报道外伤后PVS患者12个月后不可能苏醒，非外伤性PVS3月后苏醒的患者罕见。尽管一些患者临床症状符合PVS的标准，但临床严重程度的分级不同，评分不同，电生理指标不同，预后也有明显的差别。如何准确判断是否PVS以及PVS的评分，对判断治疗效果以及各种治疗方法的差别十分重要。

即使符合上述PVS临床特点的患者，脑损害程度差别也很大，这种损害包括结构和功能两个方面。PVS患者绝大多数不能自然从植物状态恢复，但选择合适的病例，通过恰当的治疗，部分病例有望从植物状态苏醒。

低反应状态与PVS有相似之处，需要仔细鉴别，因两者预后差别很大。低反应状态（minimally conscious state, MCS）的特征是：间断但可以明确辨别的有意识行为的证据 ，与昏迷和PVS的区别在于存在特有的行为特征。MCS经常是暂时的，但也可以成为一种长期的现象。

二、深部脑刺激治疗持续植物状态进展

Yamamoto^[4]按照上述标准，选择各种脑损害导致的PVS患者21例，病程在3月以上。脑损害3月后进行神经功能和电生理评估，然后植入深部脑刺激器（deep brain stimulation, DBS）进行刺激，随访10年，分析PVS患者DBS治疗效果和长期生存率。该组患者年龄19-75岁，昏迷原因如下：脑外伤9例，脑血管意外9例，缺血缺氧性脑病3例。

手术在局部麻醉下进行，采用立体定向的方法，手术靶点2例选择中脑网状结构的楔状核（nucleus cuneiformis），位于红核的背侧，上丘底部的腹侧部分；19例选择中央中核束旁复合体(centre median-parafascicular complex)，选择刺激丘脑的非特异性核团。刺激方式白天每2-3小时刺激一次，每次刺激30分钟，刺激频率固定在25Hz，强度依据每例患者的反应而定，一般选择略高于刺激诱发觉醒反应的阈值。DBS治疗PVS的显著特征是在刺激开启时，所有患者表现强烈的觉醒反应，该反应与患者能否觉醒没有直接的关系。结果21例患者中8例（38.1%）患者苏醒，其中7例在1年内苏醒，最早苏醒的病例是刺激5月苏醒的。从苏醒患者的受伤原因来分析，均由于脑外伤或脑血管意外，缺血缺氧性脑病3例患者无1例苏醒。这些苏醒的患者能够用语言或其他方式交流，需要别人帮助，随访较长时间仍然不能独立下地活动。总结这8例患者的特点如下：具有长潜伏期的ABR（Ⅴ波）和SEP（N20）；连续EEG频率分析显示去同步化或轻微去同步化模式；疼痛相关的P250能够记录到且振幅超过7微伏。

PVS患者大脑活动的特征通过疼痛刺激诱发的大脑晚阳性成分（late positive component）P250来反应，多数神经评分量表包括疼痛刺激的运动反应，P250是唯一能够直接量化疼痛刺激的皮层反应，且不包括运动系统功能的指标。研究发现PVS患者该指标或多或少被压低了，8例接受检查的患者有4例P250可以重复记录到，4例刺激半年以上患者，伴随着临床改善的同时，刺激相应靶点可以导致P250持续增加。部分PVS患者被抑制的皮层反应有潜在可逆的特点，在一定条件下可以被激活^[5]。

Cohadon^[6]等报道了25例PVS的治疗效果，均选择外伤后3月仍不能苏醒的PVS患者，目的是激活皮层，促进意识恢复，靶点选择中央中核束旁复合体，刺激时间从早8点到晚8点，12例患者临床特征和行为方面无改变，刺激2月后停止刺激。其余13例患者，刺激1到3周后，有明确的效果，表现为一定程度的意识和反应能力的恢复，所有患者随访1-12年仍旧严重残废，2例死亡。尽管这些患者也有自己苏醒的可能性，但DBS能够加速恢复过程，改善预后。

成人外伤后PVS1年的死亡率是33%，非外伤后PVS1年的死亡率是53%。成人急性脑外伤后PVS患者3年死亡率是82%，5年死亡率是95%，生存期超过10年罕见。Yamamoto报道的DBS治疗组3年死亡率43%，5年是71%，10年是81%。他认为4/21（19%）生存期超过10年是DBS的特殊效应？这4例患者中，3例从PVS苏醒，1例未苏醒，结果显示即使在卧床状态下生活，苏醒对延长生存时间十分重要。这8例患者的平均生存期是6.1年，未苏醒的13例患者的平均生存期是3.1年，该组病例生存期超过6年的患者苏醒与未苏醒组有显著差异。若适应症选择恰当，DBS治疗PVS是有效的。Yamamoto报道1例低反应状态患者在脑外伤3月后接受DBS治疗，语言功能和运动功能完全恢复。故对从PVS状态恢复且处于生理功能障碍的低反应状态患者，DBS治疗很有必要。

DBS刺激上述靶点可以产生强大的唤醒作用，在代谢方面表现为r-CBF(局部脑血流量)和 r-CMRO2（局部脑组织氧代谢率）的增高^[7]。刺激中脑网状结构可引起脑电图的去同步化。与脑干的损害程度相比，PVS患者大脑皮层功能的损害程度更大。脑干和大脑皮层的联系对维持意识非常重要。选择中央中核束旁复合体作为治疗靶点的依据在于，低频刺激该核团能够诱发EEG的募集增加（incremental recruiting）和反应增强（augmenting response），高频刺激能够诱发EEG的去同步化^[8]。刺激中央中核束旁复合体可诱导EEG的调幅现象 ^[9]。

除此之外，尚有右正中神经刺激（RMNS）治疗昏迷的报道，正中神经可以理解为是与外伤后昏迷的脑相互作用的一扇“门”，周围神经刺激可以产生中枢神经系统效应，2-3周的刺激可以通过增加多巴胺的水平而加速急性脑损伤后的苏醒过程。RMNS的效应已经得到神经电生理、神经影像和脑脊液相关代谢物质检查证实，是一种低廉而微小创伤的治疗方法^[10]。

三、适应症、术前检查、手术方法、术后调试和疗效评估

1.      适应症

1)        患者一般情况良好，能够耐受麻醉和手术。

2)        昏迷3月以上半年以内，为相对适应症，昏迷时间越长，苏醒的机会越少。

3)        各种保守治疗方法促醒失败的患者。

4)        神经影像检查脑皮层结构至少一侧半球相对完整，脑干结构上无严重损害。

5)        脑功能状态检查皮层的代谢正常或减低，但脑干的代谢基本正常。

6)        脑干听觉诱发电位（ABR）Ⅴ波正常或延长，脑干听觉诱发电位消失的患者不宜手术。

7)        SEP检查N20潜伏期延长，N20反应的是丘脑皮质传导通路的功能。

8)        连续EEG频率分析显示去同步化或轻微去同步化模式，连续EEG频率分析反应脑干和大脑皮质之间的功能联系。

2.术前检查

1)        详细的神经系统检查是最基础的检查项目。

2)        神经影像检查：近期头颅CT、MRI（T1、T2、Flair、海马），了解结构上脑组织的损害情况。

3)        脑功能状态检查：fMRI、脑SPECT[脑灌注和脑血流，r-CBF(局部脑血流量)、 r-CMRO2（局部脑组织氧代谢率）和 r-CMRGL（脑糖代谢率）]；脑PET检查，以了解脑的功能状态。

4)        脑脊液化验：以了解刺激前后脑脊液内神经递质及其代谢产物的变化。

5)        昏迷评分：评分量表很多，比较常用的是格拉斯哥昏迷评分（Glasgow Coma Scale）和PVS昏迷评分（附1），格拉斯哥昏迷评分的优点是简单普及，缺点是灵敏度较差，对临界状态的意识变化难以准确反映。PVS昏迷评分项目较多，能比较客观地反应持续植物状态的治疗前后变化；项目内容较为具体，能够准确界定，不同评估者进行评估的差别较小。

6)        术前电生理检查

术前神经生理学检查是术前评估的重要内容，是决定是否进行刺激手术的重要依据。包括脑干听觉诱发电位（ABR）、躯体感觉诱发电位（SEP）、疼痛相关电位P250和持续脑电图频率分析（continuous EEG frequency analysis）。

脑干听觉诱发电位的记录结果分为三种类型：①无反应；②Ⅴ波的潜伏期延长，即Ⅰ-Ⅴ间期超过正常值2个标准差以上；③正常。躯体感觉诱发电位分为三个类型：①无N20；②N20延长,即N20的潜伏期超过正常值2个标准差以上；③N20正常。疼痛相关电位P250主要有用来判断有无脊髓丘脑束的功能障碍，其记录结果分为三种类型：①无P250；②P250振幅7微伏以下；③P250振幅7微伏以上。

持续脑电图频率分析分为三种类型：①无去同步化模式（no desynchronization patten）：峰频率（peak frequency）的改变只出现在α和其他更低的频率范围，高频率段无峰频率的改变。②轻微去同步化模式（slight desynchronization patten）：去同步化存在，但持续时间短暂，占总时间的10%以下，高频范围的功率较低。③去同步化模式（desynchronization patten）：是一种低振幅高频率的改变形式，此形式经常出现，去同步化时高频范围功率的增长十分明显。

3.手术方法

①    静脉麻醉下将CRW立体定向仪头架固定在患者的颅骨上[图1]。

②    用西门子1.5T磁共振机扫描，然后在工作站上做层厚2~3毫米的矢状及水平重建。

③    解剖定位：脑内深部结构与前后联合线（AC-PC线）关系固定，与性别、年龄、种族等无明显差别。通过标准脑图谱确定与AC-PC线的相对关系，我们可以对影像上不能直接看到的脑深部核团进行定位，然后把他投射到脑立体定向仪的三维坐标上即完成解剖定位[图2]。中央中核束旁复合体位于前后联合线平面，横坐标（X）5mm，纵坐标（Y）为后联合前7mm。

④    功能定位：由于体位变化、脑脊液流出后的脑移位以及个体解剖差异等原因，术中进行微电极记录和刺激，进一步明确与脑内重要结构的关系，确保刺激电极准确植入到靶点。

⑤    植入深部脑刺激系统：深部脑刺激系统由一个发生器、两根颅内刺激电极和连接线组成，发生器植入部位在右锁骨下胸大肌表面，两根颅内刺激电极分别植入到双侧中央中核束旁复合体，通过皮下隧道用连接线把发生器和颅内刺激电极连接起来[图3]。

⑥    术后复查MRI验证刺激电极是否准确达到中央中核束旁复合体[图4]。

⑦    术后程控：该系统最大的优点是术后可体外进行程控，可进行不同刺激参数、刺激模式和刺激点的变更，并可依据电生理指标的变化进行参数调整。

4.术后调试和疗效评估

刺激参数调整主要包括刺激频率、刺激强度和波宽的调整。一般认为刺激频率选择25-40Hz比较合适，因为高频刺激产生的是抑制效应，低频刺激产生的是兴奋效应。如前所述，刺激强度依据每例患者的反应而定，一般选择略高于刺激诱发觉醒反应的阈值。波宽可使用90-120μs，以逐渐增加为妥。除上述参数外，尚有刺激模式和刺激位点的变化，刺激模式分两种：①间断刺激，每2小时刺激一次，每次刺激30分钟，刺激“开”状态半小时，“关”状态1.5小时，交替进行；②刺激时间从早8点到晚8点，晚上不刺激，模拟觉醒睡眠周期。建议开始时使用模式①刺激，一段时间后改为模式②。刺激位点每一根颅内刺激电极有4个刺激位点，根据病情变化情况可以进行调整。

术后每月进行PVS昏迷评分，必要时进行相关的电生理检查，依据PVS昏迷评分进步的程度进行刺激参数调整，刺激参数的调整间隔不少于1月，频繁变更刺激参数对治疗不利，且难以评估刺激效果。