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- 王军华主任医师
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佛山市第一人民医院
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肝胆外科
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- 作者:王军华|发布时间:2013-06-21|浏览量:4483次
原发性肝癌的临床病象极不典型,其症状一般多不明显,特别是在病程早期。通常5cm以下小肝癌约70%左右无症状,无症状的亚临床肝癌亦70%左右为小肝癌。症状一旦出现,说明肿瘤已经较大,其病势的进展则一般多很迅速,通常在数周内即呈现恶病质,往往在几个月至1年内即衰竭死亡。临床病象主要是两个方面的病变:①肝硬化的表现,如腹水、侧支循环的发生,呕血及肢体的水肿等;②肿瘤本身所产生的症状,如体重减轻、周身乏力、肝区疼痛及肝脏肿大等。肝癌发展到一定阶段后,可能出现一些易与肝炎、肝硬化、胃肠道、胰腺和胆道系统疾病相混淆的临床症状。起病常隐匿,多在肝病随访中或体检普查中应用afp及b型超检查偶然发现肝癌,此时病人既无症状,体格检查亦缺乏肿瘤本身的体征,此期称之为亚临床肝癌。一旦出现症状而来就诊者其病程大多已进入中晚期。不同阶段的肝癌,其临床表现有明显差异。佛山市第一人民医院肝胆外科王军华
1.主要的临床症状有肝区疼痛、腹胀、乏力、纳差、消瘦、发热、黄疸以及肝脏进行性肿大或上腹肿块等。
(1)肝区疼痛:是最常见、最主要的临床症状。疼痛多为持续性隐痛、钝痛、胀痛或刺痛,以夜间或劳累后明显。肝区疼痛是由于肿瘤迅速增大使肝包膜张力增加,或包膜下癌结节破裂,或肝癌结节破裂出血所致。肝区疼痛部位与病变部位有密切关系。病变位于肝右叶,可表现为右季肋区痛;位于肝左叶则表现为胃脘痛;位于膈顶后部,疼痛可放射到肩部和腰背部。如突然发生剧痛,且伴有休克等表现,多为癌结节破裂大出血所致。
(2)纳差、恶心、呕吐:常因肝功能损害、肿瘤压迫胃肠道所致,其中以纳差为常见症状,病情越严重,症状越明显。
(3)腹胀:因肿瘤巨大,腹水以及肝功能障碍引起。腹胀以上腹部明显,特别在进食后和下午,腹胀加重。患者常自行减食以图减轻症状,也常被误认为消化不良而未引起重视,延误诊治。
(4)乏力、消瘦:由于恶性肿瘤的代谢、消耗过大和进食少等原因引起。早期可能不明显,随着病情的发展日益加重,体重也日渐下降,晚期极度消瘦、贫血、衰竭,呈恶病质。少数病情发展较慢的肝癌患者经休息和支持治疗后,也可能出现暂时体重回升的情况。
(5)腹泻:主要因肝功能不同程度地损害导致消化吸收能力的减退引起,也可因肝癌细胞转移形成门静脉癌栓所致。虽然此症状并不十分常见,有时也可作为肝癌的首发症状,常被误认为胃肠道感染而误诊。腹泻可不伴腹痛,一般进食后即腹泻,大便多为不消化的食物残渣,常无脓血,消炎药物不能控制。病情严重时,每天大便十余次,可使病情迅速恶化。
(6)发热:因肿瘤组织坏死、代谢产物增多以及肿瘤压迫胆管合并胆管炎引起。无感染者称为癌热,多不伴寒战。不明原因低热是肝癌的一个常见症状,体温一般在37.5℃~38℃之间,但炎症性弥漫性肝癌多有高热,体温可达39℃以上,易被误诊为肝脓肿,应用抗生素治疗往往无效,而用吲哚美辛(消炎痛)可以退热。
(7)呕血、黑便:以呕血为主者,主要因为肝癌合并肝硬化,门静脉高压引起食管下段-胃底静脉曲张破裂和急性胃黏膜病变所致。以黑便为主者则多由于门脉高压性胃病或消化性溃疡引起。由于肝功能损害,凝血功能下降导致的消化道出血少见。
(8)转移症状:肝癌可转移至肺、骨、胸膜、胃肠及淋巴结等。根据转移的部位可引起相应的症状,如肺转移可出现胸痛、咯血等,骨转移可出现局部疼痛和病理性骨折等。
此外,临床上可出现少数极易误诊的症状。部分病人肝脏不大,且肝癌包膜下癌结节破裂的临床表现酷似胆囊炎,亦有因右肝癌结节破裂口较小,少量血液缓慢流至右下腹而误诊为阑尾炎。
其他症状尚有出血倾向,如牙龈、鼻出血,均与肝功能受损,凝血机制障碍、脾功能亢进有关。
2.体征 进行性肝大、脾大、黄疸、腹水、水肿以及肝掌、蜘蛛痣、腹壁静脉曲张等常见体征,多在晚期出现。
(1)进行性肝脏肿大:是肝癌最常见的体征,肝脏突出在右肋下或剑突下时,上腹部可呈局限性隆起或饱满,肝脏质地硬,表面高低不平,有大小不等的结节或巨块,边缘钝而不整齐,常有不同程度的压痛。右叶肝癌可致肝上界上移,肋下肝大但无结节;右叶肝癌常可直接触及肿块,往往有结节感;左叶肝癌可表现为剑突下肿块,如左外叶肝癌,则肿块右侧有较明显的切迹。在肝区肿瘤部位可闻及吹风样血管杂音,这也是肝癌的一个特征性体征。其产生机制是由于肝癌动脉血管丰富而迂曲,粗大动脉突然变细和(或)由于肝癌结节压迫肝动脉、腹主动脉而产生血流动力学变化所致。
(2)黄疸:一般出现在晚期,多为阻塞性黄疸,少数为肝细胞性黄疸。阻塞性黄疸常因癌肿压迫或侵入胆管,或肝门转移性淋巴结肿大压迫胆总管造成阻塞所致;肝细胞性黄疸可由于癌组织肝内广泛浸润或合并肝硬化或慢性活动性肝炎引起。
(3)门脉高压:由于肝癌常伴有肝硬化或癌肿侵犯门静脉形成癌栓,两者均可使门静脉压力增高,从而出现一系列门脉高压的临床表现,如腹水、脾大、侧支循环开放,腹壁静脉显露等。腹水增长迅速,血性腹水常因癌肿侵犯肝包膜或癌结节破裂所致,偶因腹膜转移所致。此外,还有蜘蛛痣、肝掌、皮下出血、男性乳房发育、下肢水肿等征象。
肝癌发生转移的部位可以出现相应体征,如肺部呼吸音异常、胸腔积液等。
上述症状和体征不是每例原发性肝癌患者都具有,相反有些病例常以某几个征象为其主要表现,因而于入院时往往被误诊为其他疾病。了解肝癌可以有不同类型的表现,当可减少诊断上的错误。
3.伴癌综合征 伴癌综合征是指原发性肝癌患者由于癌肿本身代谢异常或癌组织对机体产生的各种影响而引起的一组症候群。临床表现多种多样,比较常见的有红细胞增多症、低血糖症、高血钙症、高纤维蛋白原血症、血小板增多症、高胆固醇血症等。伴癌综合征仅见于少部分肝癌患者,这些症状有时先于肝癌局部症状出现,甚至成为首发症状,如能及早认识,可提供诊断线索,使肝癌获得早期治疗的机会。同时,对某些症状的及时处理,有助于减轻患者痛苦,延长患者生命,因此,应引起临床医师的重视。
(1)红细胞增多症:肝癌伴细胞增多症的发生率约2%~10%,外周血白细胞、血小板往往正常,骨髓象显示红系增生活跃,体内红细胞生成素(epo)水平往往增高。有实验表明:在肝癌细胞浆内存在epo,而癌旁肝细胞和非实质性细胞中则无;免疫电镜发现肝癌细胞内质网腔内可见epo反应产物,提示可能是由肝癌细胞生成的。有人认为:肝硬化患者出现红细胞增多症是肝细胞趋于恶性转化或已经发生肝癌的一项可靠指标。
(2)低血糖症:10~30%患者可出现,系因肝细胞能异位分泌胰岛素或胰岛素样物质;或肿瘤抑制胰岛素酶或分泌一种胰岛β细胞刺激因子或糖原储存过多;亦可因肝癌组织过多消耗葡萄糖所致。此症严重者可致昏迷、休克导致死亡,正确判断和及时对症处理可挽救病人避免死亡。低血糖症是肝癌常见的伴癌综合征之一,国外报道其发生率达300%,往往在巨块型肝癌患者中多见。发生机制为:
①肝癌常伴有肝硬化,肝功能低下,调节糖代谢能力下降,可以出现低血糖症。
②肝功能减退使胰岛素灭活减缓。
③肝癌及癌旁肝细胞可以自分泌胰岛素样生长因子(igfs),促进血糖的降低。
(3)高血钙症:高血钙症的发生是由于肝癌组织分泌异位甲状旁腺激素所致。临床特征为高血钙、低血磷表现,此特点可与肿瘤骨转移加以鉴别。肝癌伴高血钙症需注意与原发性甲状旁腺功能亢进鉴别。当出现高血钙危象如嗜睡、精神异常、昏迷时,易被误诊为肝癌脑转移或肝性脑病,应予高度重视。
(4)高胆固醇血症:国外报道肝癌伴高胆固醇血症的发生率高达38%,发病机制目前尚不清楚。根据现有的研究资料分析,具有以下特点:①块状型肝癌多见;②患者血清afp与胆固醇的改变相平行。经手术切除后血清中afp和胆固醇水平呈一致性下降,复发时可再次重新一致性升高。因此,血清胆固醇水平可作为肝癌伴高胆固醇血症患者手术切除或肝动脉栓塞后肿瘤复发的参考指标。
(5)血小板增多症:恶性肿瘤可以引起继发性血小板增加,肝癌伴血小板增多的原因可能与血小板生成素的增加有关。经手术、肝动脉栓塞等有效治疗后,血小板数目可降低。肝癌合并血小板增多症的特点有:
①外周血小板数目增多,多数波动在400×109/l~1000×109/l之间。
②少见血栓形成及出血。
③骨髓象可见巨核细胞和血小板增多。
(6)高纤维蛋白原血症:肝癌合并高纤维蛋白原血症仅见个案报道,可能与肝癌异常蛋白合成有关。经手术切除癌肿后纤维蛋白原水平可降至正常,而未能切除癌肿的患者其水平则高居不下,因此血中纤维蛋白原水平可以作为肝癌术后疗效判断的标志之一。研究发现,28p阴性的肝癌患者可以出现高纤维蛋白原血症。因此,对原因不明的纤维蛋白原增高的患者,即使afp阴性,亦应加强检查和随访,以排除hcc存在的可能。
肝癌伴癌综合征尚有降钙素增高、类癌综合征、肥大性关节炎及性征变化等表现,但较罕见。
(7)其他全身症状:其他罕见的尚有高脂血症:高钙血症、类癌综合征、性早期和促性腺激素分泌综合征、皮肤卟啉症和异常纤维蛋白原血症等,可能与肝癌组织的异常蛋白合成、异位内分泌及卟啉代谢紊乱有关。
4.分型 根据患者的年龄不同、病变之类型各异,是否并有肝硬化等其他病变亦不一定,故总的临床表现亦可以有甚大差别。一般患者可以分为4个类型:
(1)肝硬化型:患者原有肝硬化症状,但近期出现肝区疼痛、肝脏肿大、肝功能衰退等现象;或者患者新近发生类似肝硬化的症状如食欲减退、贫血清瘦、腹水、黄疸等,而肝脏的肿大则不明显。
(2)肝脓肿型:患者有明显的肝脏肿大,且有显著的肝区疼痛,发展迅速和伴有发热及继发性贫血现象,极似肝脏的单发性脓肿。
(3)肝肿瘤型:此型较典型,患者本属健康而突然出现肝大及其他症状,无疑为一种恶性肿瘤。
(4)癌转移型:临床上仅有癌肿远处转移之表现,而原发病灶不显著,不能区别是肝癌或其他癌肿;即使肝脏肿大者亦往往不能鉴别是原发性还是继发性的肝癌。
上述几种类型以肝肿瘤型最为多见,约半数患者是以上腹部肿块为主诉,其次则为肝脓肿型,约1/3以上的病例有上腹部疼痛和肝脏肿大。肝癌的发生虽与肝硬化有密切关系,但临床上肝癌患者有明显肝硬化症状者却不如想象中之多见。除上述几种主要类型外,钟学礼等(1956)曾描述肝癌尚有突出地表现为阻塞性黄疸、腹腔内出血、血糖过低、胆囊炎和胆石症、慢性肝炎及腹内囊肿等现象者,共计将肝癌分成10种类型。此外,林兆耆等(1962)尚观察到肝癌患者有时周围血中白细胞数和中性粒细胞的百分比显著增加,骨髓检查则显示粒细胞显著增生,类似白血病;亦有因原发性肝癌细胞转移至腰椎引起损坏,表现为脊髓截瘫者,其实即是癌肿转移的一种表现而已。
从20世纪60年代采用afp检测和80年代b超、ct、mr及肝血管造影等新的影像诊断技术问世以来,肝癌的诊断水平有了迅速提高,我国临床诊断的准确率已达90%以上,可以发现很多无临床症状的小肝癌。但由于肝癌早期症状不明显,中、晚期症状又多样化,afp虽对原发性肝细胞癌有特异性,但在临床上尚有20%~30%的肝癌患者afp为阴性,因此,在肝癌的诊断过程中必须根据详细的病史、体格检查和各项检验数据以及某些特殊检查结果(如影像学检查)加以认真地分析,从而作出正确诊断。目前对原发性肝癌的诊断可以从以下几个方面进行分析。
原发性肝癌的诊断标准为:
1.病理诊断 单凭发病史、症状和体征及各种化验资料分析,最多仅能获得本病的拟诊,而确切的诊断则有赖于病理检查和癌细胞的发现,临床上大多通过①肝脏穿刺,②腹水或胸腔积液中找癌细胞,③锁骨上或其他淋巴结或转移性结节之活组织检查,④腹腔镜检查,⑤剖腹探查等不同的方法来达到确定诊断的目的。
2.临床诊断 2001年9月在广州召开的第8届全国肝癌学术会议上正式通过了“原发性肝癌的临床诊断标准”,介绍如下:
诊断标准:①afp≥400µg/l,能排除妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及转移性肝癌,并能触及肿大、坚硬及有大结节状肿块的肝脏或影像学检查有肝癌特征的占位性病变者。②afp<400µg/l,能排除妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及转移性肝癌,并有两种影像学检查有肝癌特征的占位性病变或有两种肝癌标志物(dcp、ggt?、afu及ca19-9等)阳性及一种影像学检查有肝癌特征的占位性病变者。③有肝癌的临床表现并有肯定的肝外转移病灶(包括肉眼可见的血性腹水或在其中发现癌细胞)并能排除转移性肝癌者。
3.常见临床类型 1977年全国肝癌协会根据临床表现将肝癌分为三个型:
(1)单纯型:临床和化验无明显肝硬化表现者。
(2)硬化型:临床有明显肝硬化表现和/或化验检查符合肝硬化。
(3)炎症型:病情进展迅速,伴有持续性癌性发热或谷丙转氨酶明显升高者。
4.临床分期
(1)?期 无明显肝癌体征,癌结节小于5cm。
(2)?期 症状较轻,一般情况尚好,癌肿局限一叶或半肝。
(3)?期 有恶病质,黄疸、腹水、肝外转移、多为结节型或弥漫型,癌肿超过半肝,预后差
1、血清学
(1)afp:afp是当前诊断肝细胞癌最特异的标志物。afp是胎儿时期肝脏合成的一种胚胎蛋白,当成人肝细胞恶变后又可重新获得这一功能。由于孕妇、新生儿及睾丸或卵巢的生殖腺胚胎癌亦可出现,入afp对肝细胞肝癌仅有相对特异的诊断价值。因检测方法灵敏度的提高,在一部份肝炎、肝硬化及少数消化道癌如胃癌、结肠癌、胰腺癌等转移性肝癌亦可测得低浓度afp。故afp检测结果,必须联系临床才有诊断意义。
目前多采用放射免疫法(ria)或afp单克隆抗体酶免疫(eia)快速测定法检测血清afp含量,正常人血清中可没理微量,小于20μg/l水平。肝细胞癌增高者占70~90%。通常afp浓度与肿瘤大小有相关,但个体差异较大,一般认为病理分化接近正常肝细胞或分化程度极低者afp常较低或测不出。国外公认标准往往偏高,易于漏诊。我国重视中等和低浓度afp增高的动态观察。临床实践中对afp低浓度者常须结合影像诊断技术进行随访,有助于及早确立诊断。肝癌常发生在慢性活性肝病基础上故须加以鉴别。慢性肝炎,肝炎后硬化有19.9%~44.6%患者afp增高,浓度多在25~200μg/l之间,良性肝病活动常先有丙转氨酶明显升高,afp呈相随或同步关系,先高后低,一般在1~2月内随病情好转,转氨酶下降,afp随之下降呈“一过性”。有时良好肝病活动afp亦可呈反复波动、持续低浓度等动态变化,但必须警惕肝病活动的同时可能有早期癌存在。
⑵其他肝癌标志物的检测:近年来现血清afp阴性的原发性肝癌有增多趋势,因此,开发更新、更特异、更敏感的标志物已成为紧迫的课题,寻找癌胚特性的同工酶及异质体;寻找特异亚组成成份为当前肝癌血清标志物研究的方向。近年来国内外报道对肝癌诊断具有较高价值的有:
①r-gt同工酶(ggt?):应用聚丙烯酰胺梯度电泳分离法可显示同工酶12条带。?´、?、?´带是原发性肝癌的特异条带,阳性率为79.7%,afp阴性者此酶阳性率为72.7%。
②甲胎蛋白异质体(fuc afp):目前以扁豆凝集素(lca)亲和交叉免疫自显影法测定afp异质体诊断价值为高。有二种异质体即lca非结合型(afp-n-l)和结合型(afp-r-l)。肝癌含afp-n-l平均49.13±27.20%(0~100%),<75%为肝癌诊断标准,阳性率86.0%,随病情恶化而降低。非癌肝病afp-n-l为93.30±7.66%,假阳性率为1.6%。
③异常凝血酶原:肝脏合成凝血酶原无活性前体,经维生素k,r羧化为活性形式。肝癌时,肝癌细胞的微粒体内维生素k依赖性羧化体系功能障碍,羟化酶活力下降,导致谷氨酸羧化不全,从而形成异常凝血酶原。最近人们发现肝癌细胞自由具有合成和释放异常凝血酶原的功能。国内用放射免疫自显影法测定异常凝血酶原≥250μg/l,为标准,肝癌阳性率为69.4%,afp低浓度和afp阴性肝癌的阳性率分别为68.3%和65.5%,小肝癌符合率为62.2%,多数资料表明异常凝血酶原对原发性肝癌有较高的特异性性,各种非癌肝病、继发性肝癌及良性肝肿瘤的假阳性极低,可能成为有价值的肝癌标志物。
④血清岩藻糖苷酶(afu):afu属溶酶体酸性水解酶类,主要生理功能是参与岩糖基的糖蛋白、糖脂等生物活性大分子的分解代谢。afu超过110kat/l应考虑原发性肝癌,国内报道afu诊断原发性肝癌的阳性率为81.2%,对afp阴性肝癌和小肝癌阳性率分别为76.1%和70.8%,继发性肝癌、良性肝占位病变均阴性,但肝硬化、慢性肝炎的假阳性较高。
⑤m2型丙酮酸激酶(m2-pyk):丙酮酸激酶(pyk)是糖酵解中的关键酶,有l,r,m1m2(k)型4种同工酶,胎肝及肝癌组织中主要是m2(k)可视为一种癌胚蛋白,elis夹心法可测到pg级微量灵敏度高的癌标志。正常值为575.8±259.5ng/l肝癌者较正常高5倍,在小肝癌阶段即明显增高,分化愈差m2-pyk值得高愈明显。阳性率5.2%,消化道肿瘤亦可升高,而肝炎、良性肝肿瘤不高。
⑥同工铁蛋白(aif):同工铁蛋白在肝癌时由于肝癌细胞合成增多,释放速度加快故对肝癌诊断有一定意义。正常人为16~210μg/l300μg/l为诊断界值,肝癌患者72.1%超过此值,假阳性为10.3%,afp阴性或低浓度afp肝癌阳性率66.6%,<5cm的小肝癌阳性率62.5%。
⑦α-抗胰蛋白酶(aat):人肝癌细胞具有合成分泌aat的功能,当肿瘤合并细胞坏死和炎症时升高,用免疫过氧化酶技术显示肝癌时高于4000ng/l者占74.9%,良性肝病为3~10.9%,afp阴性肝癌阳性率22.7%。
⑧醛缩酶同工酶a(ald-a):肝癌时ald-a出现并增高>800ng/ml时有助诊断,afp阴性肝癌阳性率为73.6%。
综述上述肝癌标志物对原发性肝癌尤其是afp阴性病例的诊断有辅助意义,但仍不能取代afp在肝癌诊断中的地位。根据实践经验联合检测优于单检测,血清afp检测联合1~2茂肝癌标志物即可明显提高原发性肝癌的阳性检出率。临床分析中尚应结合病史、影像诊断学或组织学资料综合判断,才能得出准确结论。
2、肝癌影像诊断学检查:
⑴实时超声显像(us):超声显像以其显示实质软组织脏器病变的灵敏度高和对人体组织影响小两大特点以及费用低廉而广泛用于临床,随小肝癌逐渐增大超声显像显示内部回声由低回声高回声、混合回声变化。直径小于2cm的肿瘤常见低回声结节型;2~3cm者显示低回声与周围回声频率相同;3~5cm者多为周围低回声;而5cm以上者多为高回声或混合回声。随肿瘤增大除上述多型性和多变性特点外,肝细胞癌尚具以下特征:①声晕 (halo)具有清晰的肿瘤包膜,结节中心呈比较均匀高回声而邻近包膜部位为一低回声暗环为“声晕”,系纤维包膜或解释为肿瘤周围血管。②结节中结节:在高回声型肿瘤区内具有不同回声的结节,提示肝细胞癌中生长的新瘤灶。超声显像在作肝癌定位外,并可显示门脉主干及其分枝内有否癌栓形成,了解肿块与大血管的解剖关系,有否癌肿播散及腹腔内淋巴结转移,对术前确定治疗方案,估计切除可能性及选择肝动脉栓塞适应证和术后监测复发均有重要价值。
近年来,彩色多普勒血流成像已广泛用于临床,除显示占位病变外尚可显示测量进出肿瘤的血流,以鉴别占位病灶的血供情况,推测肿瘤性质。超声导引下穿刺活检和瘤内局部注射已广泛用于小肝癌的诊断和治疗。采用高分辩率的术中超声显像可精确定位以提高手术切除率。
⑵电子计算机断层扫描(ct) 在各种影像检查中,ct最能反映肝脏病理形态表现,如病灶大小、形态、部位、数目及有无病灶内出血坏死等。从病灶边缘情况可了解其浸润性,从门脉血管的癌栓和受侵犯情况可了解其侵犯性,ct被认为是补充超声显像估计病变范围的首选非侵入性诊断方法。肝癌的ct表现,平扫表现:病灶一般为低密度,低于周围肝实质密度,部分病灶周围有一层更低密度的环影(晕圈征)。结节型边缘较清楚,巨块型和混合型边缘多模糊和部分清楚。增强表现:静脉注射碘造影剂后病灶和肝组织密度得到不到程度的提高,谓之增强。包括:①动态增强扫描;采用团注法动态扫描或螺旋ct快速扫描,早期(肝动脉期)病灶呈高密度增强,高于周围正常肝组织时间10~30秒,随后病灶密度迅速下降,接近正常肝组织为等密度,此期易遗漏;病灶密度继续下降肝组织呈低密度灶,此期可持续数分钟,动态扫描早期增强图易于发现肿块直径小于1cm或1~2cm的卫星灶,亦有?于小病灶的发现。②非动态扫描:普通扫描每次至少15秒以上,故病灶所处肝脏层面可能落在上述动态扫描的任何一期而呈不同密度,极大部分病灶落在低密度期,因此病灶较平扫时明显降低。门脉系统及其他系统受侵犯的表现:原发性肝癌门静脉系统癌栓形成率高,增强较长显示未强化的癌栓与明显强化的血液间差异大,表现条状充盈缺损致门脉主干或分支血管不规则或不显影像。少数病人有下腔静脉癌栓形成。肝门侵犯可造成肝内胆管扩张,偶见腹膜后淋巴结肿大,腹水等。肺部转移在胸部ct检查时呈现异常,比x线胸处敏感。
近年来新的ct机器不断更新,ct检查技术的不断改进,尤其是血管造影与ct结合技术如肝动脉内插管直接注射造影剂作ct增强的cta(ct-angiography)、於肠系膜上动脉或脾动脉注射造影剂于门静脉期行ct断层扫描(ctap),以及血管造影时肝动脉内注入碘化油后间隔2~3周行ct平扫的lipiodol-ct,(lp-ct)等方法,对小肝癌特别是1cm以的微小肝癌的检出率优于ct动态扫描。但上述多种方法中仍以ct平扫加增强列为常规,可疑病灶或微小肝癌选用cta和ctap为确诊的最有效方法。
⑶磁共振成像(mri):肝癌时t1和t2驰豫时间延长,半数以上病例t1加权图肿瘤表现为较周围肝组织低信号强度或等信号强度,而在t1加权图上均显示高信号强度。原发性肝癌mri的特性表现:①肿瘤的脂肪变性,t1驰豫时间短,t1加权图产生等或高信号,t2加权图示不均匀的高信号强度,病灶边缘不清楚,而肝癌伴纤维化者t1驰豫时间长则产生低信号强度。②肿瘤包膜存在,t1加权图表现为肿瘤周围呈低信号强度环,t2加权图显示包膜不满意。③肿瘤侵犯血管,mri优点是不用注射造影剂即可显示门静脉肝静脉分枝、血管的受压推移,癌栓时t1加权图为中等信号强度,t2加权图呈高信号强度。④子结节在t2加权图为较正常肝实质高的信号强度。
⑷原发性肝癌血管造造影:非损伤性方法如超声、ct、mri已能发现很多小肝癌。但血管造影在肝癌的诊断中仍占一定地位,对 2观以下的小肝癌造影术往往能更精确迅速地作出诊断。目前国内外仍沿用seleinger经皮穿刺激股动脉插管法行肝血管造影,以扭曲型导管超选择成功率最高,为诊断肝癌,了解肝动脉走向和解剖关系,导管插入肝总动脉或肝固有动脉即可达到目的,如疑血管变异可加选择性肠系膜上动脉造影。如目的在于栓塞治疗,导管应尽可能深入超选择达接近肿瘤的供血动脉,减少对非肿瘤区血供影响。肝癌的血管造影表现有:①肿瘤血管和肿瘤染色,是小肝癌的特征性表现,动脉期显示肿瘤血管增生紊乱,毛细血管期示肿瘤染色,小肝癌有时仅呈现肿瘤染色而无血管增生。治疗后肿瘤血管减少或消失和肿瘤染色变化是判断治疗反应的重要指标。②较大肿瘤可显示以下恶性特征如动脉位置拉直、扭曲和移位;肿瘤湖,动脉期造影剂积聚在肿瘤内排空延迟;肿瘤包绕动脉征,肿瘤生长浸润使被包绕的动脉受压不规则或例僵直;动静脉瘘,即动脉期显示门静脉影;门静脉癌栓形成,静脉期见到门静脉内有与其平行走向的条索状“绒纹征”提示门静脉已受肿瘤侵犯,有动静脉瘘同时存在时此征可见于动脉期。血管造影对肝癌检测力取决于病灶新生血管多少,多血管型肝癌即使2cm以下或更小亦易显示。近年来发展有数字减影血管造影(dsa),即利用电子计算机把图像的视频信号转换成数字信号,再将相减后的数据信号放大转移成视频信号,重建模拟图像输出,显示背景清晰,对比度增强的造影图像。肝血管造影检查意义不仅在诊断,鉴别诊断,在术前或治疗前要用于估计病变范围,特别是了解肝内播散的子结节情况;血管解剖变异和重要血管的解剖关系以及门静脉浸润可提供正确客观的信息。对送煤手术切除可能性和彻底性以及决定合理的治疗方案有重要价值。血管造影检查不列入常规检查项目,仅在上述非创伤性检查不能满意时方考虑应用。此外血管造影不仅起诊断作用,有些不宜手术的患者可在造影时立即进行化疗栓塞或导入抗癌药物或其他生物免疫制剂等。
⑸放射性核素显像 肝胆放射性核素显像是采用γ照像或单光子发射计算机断层仪(spect)近年来为提高显像效果致力於,寻找特异性高、亲和力强的放射性药物,如放射性核素标记的特异性强的抗肝癌的单克隆抗体或有关的肿瘤标志物的放射免疫显象诊断已始用于临床,可有效的增加放射活性的癌/肝比;99mtc-pmt(99mtc-吡多醛五甲基色氨酸)为一理想的肝胆显像剂,肝胆通过时间短,肝癌、肝腺瘤内无胆管系统供胆汁排泄并与pmt有一定亲和力故可在肝癌、肝腺瘤内浓聚停留较长时间,在延迟显像(2~5小时)时肝癌和肝腺瘤组织中的99mtc-pmt仍滞留,而周围肝实质细胞中已排空,使癌或腺瘤内的放射性远高于正常肝组织而出现“热区”。故临床应用于肝癌的定性定位诊断;如用于afp阴性肝癌的定性诊断;鉴别原发性和继发性肝癌;肝外转移灶的诊断和肝腺瘤的诊断。由于肝细胞癌阳性率仅60%左右,且受仪器分辩力影响,2cm以内的病变尚难显示,故临床应用尚不够理想。
3、肝组织活检或细胞学检查 近年来在实时超声或ct导引下活检或细针穿刺行组织学或细胞学检查,是目前获得2cm直径以下小肝癌确诊的有效方法。但近边缘的肝癌易引起肝癌破裂,此外,并有针道转移的危险。
综上所述,若afp明显升高,加上典型超导图像可初步诊断原发性肝癌;对afp阴性或低浓度者应适当选择afp以外的肝癌标志物,影象诊断亦有定性、定位诊断价值,ct检查造影剂增强或动态增强扫描,有助于肝癌诊断。磁共振的特征性表现可助肝癌的诊断和鉴别诊断,放射免疫显象诊断有较高特异性。微小肝癌的诊断和与某些小的良性病变的鉴别尚有待深入研究。
肝癌的实验室检查指标主要包括肝癌标志物、肝功能、肝炎病毒标志物、免疫功能指标等。
1.肝癌标志物 理想的肝癌标志物,应该是存在于患者血清中,具有高度的灵敏度和特异性,而且能正确反映其负荷程度,使之能用于辅助诊断、疗效评估、预后判定、复发与否的标志。①甲胎蛋白(afp):众所周知,afp是当前诊断肝癌最有特异性的标志物,但仍存在30%~40%的假阴性和2%假阳性问题。目前文献已报道的肝癌标志物达数十种之多,主要为以下几类:afp、afp单抗、afp异质体。②血清酶:γ-谷氨酰转肽酶(ggt)及其同工酶、岩藻糖苷酶(afu)、α1-抗胰蛋白酶(aat)、醛缩酶同工酶a(ald-a)、碱性磷酸酶同工酶?(alp-?)、5’-核苷磷酸二酯酶同工酶v(5-npp-?)、丙酮酸激酶同工酶(pyk)、胎盘型?a href="http://xbk.39.net/xbk/9b445.html" target="_blank" class=blue>入赘孰?-转移酶(gst)等。③其他标记物如异常凝血酶原(dcp)、铁蛋白和酸性铁蛋白等。在寻找新的更有效的特异性肝癌标志物同时,人们也对肝癌已有的多种标志物进行优化筛选、择优组合、综合观察,大大提高了肝癌诊断准确性。
(1)afp类标记物:
①afp已成为目前肝癌诊断最好的标记物:自从1956年发现afp,1964年证实从肝癌病人血清中可以检测出afp,并在20世纪60年代末广泛应用于临床以来,afp已成为目前肝癌诊断最好的标记物。afp由bergstrand和czar于1956年在人胎儿血清中首次发现,为一种胚胎专一性甲种球蛋白,由胚肝实质细胞和卵黄囊细胞合成。胎儿从6周开始血中出现afp,至12周时达最高峰,含量在4g/l以上。出生5周后血清中afp用常规方法已不能测出。放射免疫法测定正常人为1~20µg/l。1963年,abelev首先发现小鼠接种肝癌可合成afp,随后tatarinov在原发性肝癌患者血清中检测到afp,并由此广泛地应用于临床和普查。此外,妊娠、活动性肝病、生殖腺胚胎性肿瘤、继发性肝癌和消化道癌中的少数也可呈血清afp阳性。1977年,全国第1届肝癌协作会议提出单项afp检测诊断原发性肝癌的标准:afp对流法阳性或定量≥400µg/l,持续2个月以上,并能排除妊娠、活动性肝病、生殖腺胚胎性肿瘤者。将afp检测用于自然人群和高危人群普查以来,经大量研究证明afp能够提高亚临床期肝癌的检出率,从而使肝癌患者获得的早期诊断、早期治疗的机会明显提高,五年生存率以数倍上升,成为目前检测肝癌最有特异性的肿瘤标记物。afp是由590个氨基酸组成的糖蛋白,糖分占4%,分子量为6.4万~70万,等电点4.75,沉降系数4.55,半衰期为3~7天。不同组织来源的afp糖分及糖链结构存在异质性。分子结构大体相同,不同糖链或蛋白质等电点的afp称为afp异质体(afp variant)。afp异质体可利用外源性植物凝集素和afp糖链结合能力的差异进行分离。
②afp的检测方法:有琼脂扩散法、对流免疫电泳法、血凝法、放射免疫测定、火箭电泳自显影、酶联免疫法等。其中扩散法和对流法因不够敏感而较少采用。
③afp的临床应用价值:
a.afp为临床诊断原发性肝癌高度专一性的指标:临床发现约60%~70%的原发性肝癌afp升高,如按标准诊断,假阳性率仅为2%。
b.鉴别诊断原发性肝癌与其他肝病:原发性肝癌患者血清中afp常持续500µg/l以上,alt多正常或轻度升高。或afp呈低浓度阳性,但多呈不断上升或持续不变或呈马鞍型改变,且与alt动态变化不一致。而慢性活动肝病患者血清中afp含量很少在400µg/l以上,afp升高常为一过性的,不超过2个月,且与alt变化相平行。检测afp异质体更有利于鉴别。扁豆凝集素(lca)结合型afp在慢性肝炎、肝硬化患者中只占afp总量的3%~6.3%,而在原发性肝癌中占45%~47.8%。以lca结合型afp的百分含量≥25%作为肝癌诊断标准,敏感性为73.5%~84.3%,特异性为97%~98.6%。
c.提高早期诊断率:能在肝癌临床症状出现前6~12个月作出诊断,通过普查,早期发现肝癌。上海市197l~1976年普查196万人,检出300例,其中亚临床肝癌134例,占44.4%。
d.评价手术或其他疗法的疗效,判断预后:afp阳性肝癌根治性切除的,afp在术后1~2个月内转阴。术后afp不能降至正常或降而复升者,提示有癌细胞残存。是反映病情动态变化和评估疗效的敏感指标,观察肝癌患者经其他疗法后的afp变化,亦可判断疗效和估计预后。
e.早期发现术后复发与转移:术后每月用afp及b超监测随访,可早期发现复发癌以便及时治疗。两年后检查的间隔时间可相对延长。能检出根治性切除术后亚临床期复发与转移。
④肝癌诊断标准:1977年制订的肝癌诊断标准为如无其他肝病活动依据,排除妊娠和生殖腺胚胎性肿瘤,afp≥500µg/l持续1个月或afp≥200µg/l持续2个月者即可诊断肝癌。近年来,结合影像学检查对肝癌诊断的标准又进行了补充。1990年全国肿瘤防治办公室和中国抗癌协会合编的《中国常见恶性肿瘤诊治规范原发性肝癌》补充如下:
a.如无其他肝病依据,对流法或放射免疫法afp>400µg/l持续4周以上,并能排除妊娠、活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤及转移性肝癌者。
b.影像学检查有明显肝实质性占位病变,能排除肝血管瘤和转移性肝癌,并具有下列条件之一者:a.afp≥200µg/l;b.典型的原发性肝癌影像学表现;c.无黄疸而alp或ggt明显增高;d.远处有明确的转移性病灶或血性腹水,或在腹水中找到癌细胞;e.明确的乙型肝炎标志阳性的肝硬化。
⑤非癌性肝病afp的增高:除了原发性肝癌以外,afp在非癌性肝病,特别是病毒性肝炎及肝硬化,常存在一过性增高(见表2)。研究资料显示:在非癌性肝病中,afp浓度多在200µg/l以下,且为一过性,产生afp升高的机制与肝细胞的再生有关。此外,肝炎病毒对afp合成基因的去抑制作用也可能是afp增高的机制之一。由于肝癌多数是在慢性肝病基础上发生,所以对afp水平较高的肝病患者需警惕合并肝癌的可能性。从上述资料来看,非癌性肝病afp多在200µg/l之下,且多呈一过性,而肝癌多在200µg/l以上,呈持续性高峰或动态上升,所以动态观察afp浓度变化,结合影像学检查,基本上能得到正确的诊断。在其他疾病如胚胎癌、胃癌等肿瘤中,有时afp也明显增高,给临床诊断造成一定的困难。少数消化道癌,特别是继发肝转移的胃癌,其中约15%的患者afp阳性,但绝大多数afp水平在100µg/l以下,仅1%~2%的患者可高于200µg/l,最高者可达120000µg/l以上。如果切除了肝癌原发灶即使保留转移灶,afp也可以降至正常水平
2.肝功能检查 肝功能检查对了解肝病背景资料、肝功能现况、指导肝癌治疗和判断预后有重要参考意义。
在肝癌早期阶段,胆红素一般处于正常范围,临床上无黄疸。少数位于肝门等特殊部位的肿瘤因压迫胆管可出现阻塞性黄疸。胆红素呈进行性升高,多预示病情已属晚期,主要是因肿大的癌块压迫或肝功能严重损害所致。白/球蛋白倒置是肝功能失代偿的重要指标,由于肝癌多合并肝硬化等慢性肝损害,所以往往早期可以出现,随着肝癌体积的增大、肝功能损害的加重而更显著。血清丙氨酸氨基转移酶(alamine aminotransferase,alt)或门冬氨酸氨基转移酶(aspartase aminotransferase,ast)因肝细胞受损而释放入血,转氨酶水平是衡量肝细胞受损程度的一项指标。由于肝功能的损害、凝血因子生成减少、凝血酶原时间延长,当其延长至正常值2倍以上时,提示患者难以耐受手术。ggt明显升高多因为肿瘤巨大或门静脉癌栓形成或合并活动性肝炎所致,ggt过高者预后差。
3.肝炎病毒血清学 肝炎病毒特别是乙型肝炎病毒感染在我国与肝癌关系极为密切,hbv血清学标志物是诊断肝癌的一项重要参考依据。肝癌患者hbsag阳性率达89.5%(正常人群为12.5%),抗hbcab达96.5%。如hbv的五项血清学指标(hbsag,hb-sab,hbeag,hbeab,hbeab)均阴性,而hbv-dna亦阴性患者,患肝癌可能性极小,借此可与继发性肝癌相鉴别。
4.免疫学指标 免疫指标是对机体免疫功能的检测,有助于了解机体的抗病能力和治疗效果。常用的指标有结核菌素试验(ot试验)、淋巴细胞转化试验、自然杀伤细胞(nk)、巨噬细胞活力等。
5.微量元素 通过对肝炎、肝硬化、肝癌患者以及正常人血清中微量元素的检测分析发现,肝癌患者血清cu含量明显高于肝硬化组和正常对照组,血清cu的水平与afp水平无关,但与患者的预后有一定的关系,在肝癌和肝硬化组明显增高,血清al、血清mg及血硒含量明显降低。
6.肝穿刺活体组织检查 肝穿刺活检对确定诊断有一定帮助。但由于其阳性率不高,可能导致出血,癌肿破裂和针道转移等,一般不作为常规方法。对无法确诊的肝内小占位,在b超下行细针穿刺活检,可望获得病理学证据
有时须与下列疾病相鉴别。
(一)继发性肝癌(secondary liver cancer)肝脏血源丰富,其他癌肿可转移至肝脏。我校病理解剖资料,继发性肝癌为原发性肝癌的1.2倍,其中以继发于胃癌的最多,其次为肺、结肠、胰等的癌肿。继发性肝癌大多为多发性结节,临床以原发癌表现为主,少数可仅有继发性肝癌的征象如肝肿大、肝结节、肝区痛、黄疸等。除个别来源于胃、结肠、胰的继发性肝癌病例外,血清afp多呈阴性。
(二)肝硬化、肝炎原发性肝癌常发生在肝硬化基础上,两者鉴别常有困难。鉴别在于详细病史、体格检查联系实验室检查。肝硬化病情发展较慢有反复,肝功能损害较显著,血清afp阳性多提示癌变。少数肝硬化、肝炎患者也可有血清afp升高,但通常为“一过性”且往往伴有转氨酶显著升高,而肝癌则血清afp持续上升,往往超过500ng/ml,此时与转氨酶下降呈曲线分离现象。甲胎蛋白异质体lca非结合型含量>75%提示非癌肝病。
(三)肝脓肿 临床表现发热、肝区疼痛和压痛明显,反复多次超声检查常可发现脓肿的液性暗区。超声导引下诊断性肝穿刺,有助于确诊。
(四)其他肝脏良性肿瘤或病变 如血管瘤、肝囊肿、肝包虫病、胆吓癌、胆管癌、结肠肝曲癌、胃癌、胰腺癌及腹膜后肿瘤等易与原发性肝癌相混淆。除甲胎蛋白多为阴性可助区别外,病史、临床表现不同,特别超声、ct mri等影像学检查、胃肠道x线检查等均可作出鉴别诊断。目前与小肝癌相混淆的肝脏良性病变如腺瘤样增生、肝硬化再生结节、局灶性结节性增生等鉴别尚有一定困难,定期随访必要时作实时超声引导下穿刺活检可助诊断。不能排除恶性肿瘤时为不失早期根治机会必要时亦可考虑剖腹探查。
在鉴别诊断方面,需要与肝癌相鉴别的疾病很多,从临床角度看可以分为afp阳性和afp阴性两大类进行鉴别。
1.甲胎蛋白阳性肝癌的鉴别诊断 afp>500µg/l除原发性肝癌外,尚可见妊娠、新生儿、生殖腺胚胎性肿瘤、急慢性肝炎、肝硬化、肝内胆管结石、胃癌及胰腺癌肝转移、前列腺癌等,因此在鉴别诊断中应该注意性别、年龄、地区、病史、体征及相应检查资料综合分析。
(1)妊娠:妊娠期可以有afp增高,但一般不超过400µg/l,妊娠16周以后浓度逐渐降低,分娩后1个月即恢复正常。如分娩后afp仍持续保持高水平,应结合酶学、影像学等进一步检查确定。
(2)生殖腺胚胎瘤:因其为胚胎源性肿瘤,多含卵黄囊成分,故afp增高,结合妇科或男科检查体检和影像学检查,基本上可以肯定或排除来源于睾丸或卵巢的肿瘤。
(3)胃癌、胰腺癌伴肝转移:有肝转移的胃癌常见afp升高,个别可大于400µg/l,如肝内未发现占位性病变,应注意胃肠道检查。如肝内存在大小相似多个占位性病变则提示转移性肝癌,可以通过检测afp异质体、癌胚抗原(cea)及影像学检查加以判别,内镜结合病理学诊断,可以确定肿瘤的原发灶来源。另外,肝病背景资料也是辅助诊断的重要参考依据。
(4)良性肝病:慢性活动性肝炎、肝硬化伴活动性肝炎常见afp升高,多在400µg/l以下。鉴别多不困难,即有明显肝功能障碍而无肝内占位病灶。对鉴别有困难者可结合超声与ct等影像学检查以进一步确诊。如动态观察afp与alt,曲线相随者为肝病,分离者为肝癌。afp异质体有助鉴别,异常凝血酶原在肝癌中80%>6vghu/l。有些病人需要长达数月甚或更长才能弄清,需要耐心随访。
(5)前列腺癌:多见于老年男性,常无肝病病史,体检和影像学检查可以发现前列腺肿大,酸性磷酸酶和cea水平常增高,前列腺液及前列腺穿刺细胞学检查可以确诊。
2.afp阴性肝癌的鉴别诊断 afp阴性肝癌占总数的30%~40%。近年随着影像诊断的发展,该比例有增高的趋势。需与afp阴性肝癌鉴别的疾病甚多,现选择主要的概述。
(1)继发性肝癌:
①常可以发现原发病灶。常有原发癌史,常见原发癌为结直肠癌,胃癌及胰腺癌亦多见,再次为肺癌和乳腺癌。
②多数无肝硬化背景,体检时癌结节多较硬而肝脏较软。
③多数hbv标记物为阴性。多无肝病背景,如hbv、hcv均阴性,应多考虑继发性肝癌。
④影像学各种显像常示肝内有大小相仿、散在的多发占位。超声有时可见“牛眼征”,且多无肝硬化表现。彩超示肿瘤动脉血供常不如原发性肝癌多。
⑤99mtc-pmt扫描为阴性。
(2)肝脓肿:多有发热,肝区叩痛。如超声显像为液平,不难鉴别;尚未液化者颇难鉴别,hbv或hcv多阴性,超声显像示边界不清,无声晕;必要时可行穿刺。
①近期有感染病史。
②无慢性肝病史。
③有畏寒高热、肝区疼痛或叩击痛临床表现。
④影像学检查可见病灶内液平。
⑤肝动脉造影无肿瘤血管及染色。
(3)肝囊肿:一般无症状及肝病背景。超声检查呈液性暗区,已能诊断,必要时可加作ct增强扫描,造影剂不进入病灶是其特点。
①病程长,病情进展缓慢。
②常无肝病背景。
③一般情况良好。
④超声检查可见囊性结构和液平。
(4)肝脏血管瘤:肝海绵状血管瘤是最常见需与afp阴性肝癌鉴别的疾病。肝海绵状血管瘤一般无症状,肝脏质软,无肝病背景。直径<2cm的血管瘤在超声检查时呈高回声,而小肝癌多呈低回声。直径>2cm的血管瘤应作ct增强扫描。如见造影剂从病灶周边向中心填充并滞留者,可诊断为血管瘤。mri对血管瘤灵敏度很高,有其特征性表现。在t1加权图像中表现为低或等信号,t2加权则为均匀的高亮信号,即所谓的“亮灯征”。
肝脏血管瘤表现特点:①病程长,进展缓慢。②常无慢性肝病史。③一般情况良好。④女性较多见。⑤99mtc-rbc核素扫描呈“热”区。⑥影像学检查无包膜,注入造影剂后自周边开始增强。⑦肝功能及酶谱学检查正常。
(5)局灶结节性增生(fnh):为增生的肝实质构成的良性病变,其中纤维瘢痕含血管和放射状间隔。多无肝病背景,但彩超常可见动脉血流,螺旋ct增强后动脉相可见明显填充,颇难与小肝癌鉴别,如无法确诊,仍宜手术。
(6)肝腺瘤:女性多,常无肝病背景,有口服避孕药史。各种定位诊断方法均难与肝癌区别,但如99mtc-pmt延迟扫描呈强阳性显像,则有较特异的诊断价值。因肝腺瘤细胞较接近正常肝细胞,能摄取pmt,但无正常排出道,故延迟相时呈强阳性显像,其程度大于分化好的肝癌。
(7)肝肉瘤:多无肝病背景。各种显像多呈较均匀的实质占位,但仍颇难与肝癌鉴别。
(8)肝脂肪瘤:少见,多无肝病背景。超声显像酷似囊肿,但后方无增强。
(9)肝硬化结节:大的肝硬化结节与小肝癌鉴别最困难。整个肝脏质地对判断有一定帮助。mri检查能显示肝癌的假包膜及纤维间隔,对鉴别有较大价值。腹腔镜检查能判断位于肝脏表面的良恶性结节。近年来注意到在肝硬化的腺瘤样增生结节中常已隐匿有小肝癌结节,故最好争取做病理检查以资鉴别。
(10)炎性假瘤:为类似肿瘤的炎性病变,多无肝病背景。超声显像有时呈分叶状、无声晕,彩超多无动脉血流。由于临床难以确诊,故仍主张手术。
(11)肝包虫病:流行于牧区,发病与密切接触犬类有关。一般无症状及肝病背景。超声检查呈现多囊性液性暗区,仔细观察可见有子囊孕于母囊中的现象。包囊虫病抗原皮试阳性。
肝癌的诊断近年来得到了充分发展,影像学的发展不但使定位诊断十分清楚,亦使肝癌的鉴别诊断水准大为提高。目前除一些afp阴性、直径<2cm、影像诊断表现不典型而又不易获得组织学或细胞学检查的少数病例外,肝癌的临床诊断确已困难不多。
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