- 食管静脉曲张的药物治疗
- 作者:朱继业|发布时间:2010-06-27|浏览量:1120次
简介
门静脉高压是肝硬化的主要并发症,包括腹水、曲张静脉出血、门体分流性脑病以及肝肾综合征。直到上世纪70年代末,通过外科手术建立分流的方法仍是门脉高压这一并发症的主要治疗手段。虽然分流成功地降低了门脉压力,但是随之会出现进行性的肝衰竭、肝性脑病,并且在作为预防性治疗的情况下,与支持疗法相比,分流会增加患者的死亡率(1)。20世纪70、80年代,内镜下硬化疗法作为控制曲张静脉首次出血和预防曲张静脉再次出血的主要治疗方法曾被广泛应用。内镜下硬化疗法作为预防出血的方法在随机对照试验(RCT)中被广泛研究。由于采用内镜下硬化疗法治疗的患者的死亡率比药物治疗的对照组高(2),所以外部监测委员会终止了两个设计很好的随机对照试验。最近,内镜下硬化疗法基本上已经被内镜下曲张静脉结扎术所取代。然而,内镜治疗不能改变门脉压力,并且对非食管静脉曲张出血和门脉高压性胃病治疗无效。北京大学人民医院肝胆外科朱继业
1956年,Kehne等人提出使用药物治疗活动性曲张静脉出血。他们报道了外科使用垂体后叶素控制急性曲张静脉出血(3)。第一个支持使用垂体后叶素提取物的对照试验是由Merigan等人于1962年报道的(4)。虽然早先有一些评估血管加压素的随机对照试验,这些试验都是由静脉内推注和选择性动脉内输注来给药的,但是现代药物治疗是由Lebrec等人于1980年提出的。当时他描述了心得安(一种非选择性的β肾上腺素能受体阻滞剂)在治疗肝硬化患者门脉高压时的用法(5)。随后,于1981年公布了第一个随机对照试验的结果,该试验证明了心得安在预防曲张静脉再次出血中的功效(6)。
药物治疗的合理性
门脉高压定义为门静脉压力梯度增加(>6mmHg),是门静脉血流量以及经肝和经门静脉侧支循环阻力(Ohm’s定律)的函数。肝硬化患者由于一氧化氮导致的明显的外周血管舒张而存在着高动力循环状态。其他起作用的因素还包括循环中胰高血糖素、前列腺素、TNFα和其他细胞因子的水平增加。而机械因素和功能因素导致肝内阻力的增加。早期的机械因素包括肝窦被挤压(例如肝细胞肿胀)以及胶原沉着在肝窦前的区域或是Disse间隙。稍后的改变包括血管树的消失和引起进一步阻塞的再生结节的出现。而功能性因素的变化取决于具强大血管收缩功能的内皮素产生增加以及扩血管物质NO生成的减少。药物治疗的目标是通过药物引起内脏收缩而减少门静脉血流或是通过药物引起肝内血管舒张从而减小肝内和门脉侧支阻力。虽然有不少药物通过上面提到的那些机制在动物模型中已经显示出降低门脉压力的作用,但是肝硬化患者服用后多数不能耐受。服用后全身性的低血压使得本来是很有希望的药物无法应用到临床上。因此,根据随机对照试验的结果,我们这里讨论的范围只限于那些已经被证明在临床上有效并能够被耐受的药物。
收缩血管的药物:
非选择性β肾上腺素能受体阻滞剂(心得安-普萘洛尔,纳多洛尔,噻吗洛尔)
非选择性β肾上腺素能受体阻滞剂可以通过阻断心脏的β1受体来降低心输出量,还可以通过阻断β2受体引起内脏血管收缩,只剩下无拮抗的α肾上腺素能活性。在一个心得安和心选择性药物阿替洛尔的比较研究中,心得安降低了大于50%的门静脉压力,尽管心输出量也有相似地降低,因此试验清楚地证明了β2受体作用的重要性(7)。然而,通过β受体阻滞剂引起门脉压力的降低可能会被增加的门脉侧支阻力所抵消(8,9)。尽管一些肝硬化患者被给予了足够的β受体阻滞剂,但是β受体阻滞剂对门脉侧支阻力的多种作用可能是它们不能成功降低门脉压力的原因(10)。研究中,按照静息心率降低25%,心率减少到每分钟55次或是收缩压低于80mmHg这一通常的标准来确定使用心得安的剂量,只有37%的肝硬化患者能够实现肝静脉压力梯度(HVPG)降低>20%这一防止曲张静脉再出血的目标(11)。使用长效的硝酸酯,5-单硝酸异山梨醇可以改善大多数患者门脉血流阻力的增加,因此通过降低HVPG可以把血流动力学上对β受体阻滞剂无效者转换成对β受体阻滞剂有反应者(10,12)。
虽然三种非选择性β受体阻滞剂已经直接在临床试验中进行了比较,但它们之间有些理论上的差异。纳多洛尔比心得安更为长效,它不经过肝脏代谢,不是脂类药物并且可以少量地透过血脑屏障(13)。在预防早期曲张静脉出血的随机试验中,有报道称接受纳多洛尔治疗的患者比起那些使用心得安治疗的患者来,出现的副作用明显要少一些(14)。
因为噻吗洛尔能够增强β2受体的作用,所以它可能对肝硬化患者有更大的血液动力学效应,可以进一步降低内脏血流量。大约15~20%的患者有使用非选择性β受体阻滞剂的禁忌症,包括充血性心力衰竭、哮喘、心脏传导阻滞、心动过缓、严重的慢性阻塞性肺病、明显的外周血管疾病以及一些出现比较少的情况如胰岛素依赖的糖尿病和支气管痉挛的病史。此外,那些参加了β受体阻滞剂治疗的随机对照试验的肝硬化患者中,有10~20%的患者由于对该药物有严重的不良反应而不得不停止使用该药物。不良反应包括抑郁、充血性心力衰竭、有症状的心动过缓、慢性阻塞性肺病加重以及全身无力。虽然起初有些担心会发生肝性脑病或肝肾综合征,但大量的检测这些药物的随机对照试验并不支持这种担心。并且,突然停止治疗后可能引起曲张静脉出血的反弹效应在临床上也很少发生(15)。
我们确定非选择性β受体阻滞剂剂量的标准方法是从心脏病学家那里借鉴过来的。标准包括静息时心率降低25%,心率减少到每分钟不超过55次或是有症状出现。不幸地是,由这些临床参数所确定的β受体阻滞剂的剂量与通过HVPG测量所确定的门脉压力降低值之间没有相关性(16)。测量β受体阻滞剂的血液动力学反应是确定门脉高压药物疗效的最好方法(10-12,16,17)。
血管加压素
血管加压素是一种垂体后叶素,它被用来治疗急性曲张静脉出血至今已有40年了。它是一种有效的血管收缩物质,可以使内脏血流量明显降低。Bosch等人证明静脉输注血管加压素后,HVPG下降23%并且直接测量的曲张静脉内压力降低14%(18)。药物对曲张静脉内压力的作用相对较弱说明药物有很小的透壁压力梯度效应,透壁压力梯度是曲张静脉壁压力的重要决定因素,它能预测曲张静脉出血的风险。Tsai等人发现与稳定的对照组患者相比较,活动性曲张静脉出血的患者HVPG较低,尤其是休克的病人(19)。血管加压素的血液动力学功效降低可能是由活动性出血期间业已存在的内脏血管收缩引起的。一项关于在严重的低血压性出血时血管加压素对门脉的血液动力学没有任何作用的动物研究支持上述的观点(20)。由于血管加压素的全身血管收缩作用和抗利尿作用,它的使用会带来严重的并发症,包括心肌和外周血管缺血、心动过缓、高血压、低钠血症和液体潴留。如果通过静脉内给药,舌下给药或是使用透皮贴剂同时给予硝酸甘油,那么可以减少很多副作用并且改善门脉对药物的血液动力学反应(21,22)。
特利加压素
特利加压素,即三氨酰-血管加压素,在体内由残留的氨基酸N端裂解而慢慢活化,成为赖氨酸血管加压素,是血管加压素的一种类似物。这种药物释放缓慢,所以半衰期较长,血药浓度更低、组织渗透性更高,并且临床试验证实与血管加压素相比,该药物有更少的副作用。特利加压素单剂静脉给药2mg,可以使HVPG降低21%,脐静脉血流降低25%,这种压力的降低可以持续4小时(23)。静脉冲击给药2mg,1小时后曲张静脉内压力降低21%,HVPG降低14%(24)。
生长抑素
生长抑素是一种生物活性肽,在包括大脑、胰腺、上消化道和肠道神经在内的多种组织内都可以找到(25)。静脉灌注生长抑素可以在不干扰肝硬化患者体循环的前提下减少肝血流量和门静脉压(26)。由于半衰期只有两分钟,生长抑素必须持续给药。临床试验显示它有不同的降低门静脉压力的效果,其中最好的可以达到血管加压素的一半效应(26-28)。门脉高压性大鼠的实验研究提示生长抑素不能对平滑肌张力产生直接的影响,说明其产生的血管收缩作用可能源于对循环中扩血管物质如胰高血糖素的抑制(29,30)。冲击注射生长抑素能够比持续给药具有更明显的降低门静脉压力的作用(31)。虽然在临床实验中较少报道生长抑素的副作用,但注射生长抑素可以通过降低肾血管收缩而影响肾小球滤过、自由水清除和肝硬化腹水患者的钠盐排泄(32)。
生长抑素类似物(奥曲肽、兰乐肽、伐普肽)
奥曲肽是一种合成的、长时间作用的生长抑素类似物,半衰期1.5小时。它在抑制胰高血糖素和生长激素方面比自然生成的生长抑素更有效(33)。奥曲肽对生长抑素受体2、5有亲和力。报道称它对降低门静脉压力的作用差别很大,没有作用直至有效均有报道(34)。这可能与反复注射后的快速耐受、抵消最初降低的门脉压和奇静脉血流有关(35)。与生长抑素相似,奥曲肽可能也是通过抑制胰高血糖素和其他肠道激素的分泌而发挥作用。它可以间接对肠系膜上动脉的平滑肌产生局部血管收缩效应,这可能与奥曲肽和包括活化的蛋白激酶C在内的其它缩血管物质之间的相互作用有关(36)。然而,控制肝硬化患者曲张静脉出血的最初机制可能是通过对餐后食管充血的抑制(37,38)。兰乐肽和伐普肽是另外两种长效的生长抑素类似物,与奥曲肽的药理学活性相似。长效的奥曲肽和兰乐肽制剂对门脉高压症的疗效目前正在进行评估。
扩张血管的药物
无论短效的硝酸甘油,还是长效的5-单硝酸异山梨醇和二硝酸异山梨醇制剂,都可以产生NO供体样的扩血管作用。肝硬化的患者舌下服用硝酸甘油以后,HVPG可以在2~12分钟内下降(39)。有两套理论可以解释这种作用机制:门静脉血流量的降低和门脉侧支血管的扩张。5-单硝酸异山梨醇是长效的硝酸酯类,由于其最小的首过代谢效应,因此慢性肝硬化患者可以使用(40)。Navasa等报道,5-单硝酸异山梨醇给药40mg后HVPG降低18%,并且能持续2小时,但动脉压也会降低19%(41)。长期给予5-单硝酸异山梨醇治疗可以显著降低HVPG,同时不影响脐静脉和门静脉的血流,这更证实了它降低肝内血管和门脉侧支阻力的作用机制(42)。在使用该药物时可以直接测量到曲张静脉压力的降低(43)。5-单硝酸异山梨醇与心得安合用可以通过非选择性的β受体阻滞剂降低肝内血管和门脉侧支阻力(10,12)。
利尿剂
持续给予螺内酯加以低钠饮食,在代偿期的肝硬化患者中可以产生中度的降低HVPG的作用(44)。这些改变与血浆容量的减少相关。通过内镜测压可以发现,代偿期肝硬化的患者在6周内每天给予螺内酯100mg,有明显降低曲张静脉压的作用(45)。这种改变与血浆容量的减少、α利尿肽和血浆肾素活性有关。
预防曲张静脉的发生
动物实验表明,在慢性小鼠血吸虫病门脉高压模型中预先使用心得安治疗可以抑制门体分流的进展(46)。在结扎门静脉的大鼠模型中预先使用心得安治疗可以降低门脉高压的严重性和门体分流的程度(47)。由于有这些观察的结果,加上在一些随机对照试验中应用非选择性β肾上腺素能受体阻滞剂成功地预防首次及复发性曲张静脉出血的经验促使医生在尚未发生静脉曲张及腹水的代偿良好的肝硬化患者中非常早期地应用非选择性β受体阻滞剂以预防门脉高压症的合并症的发生。
在四个中心、10年随机的、有安慰剂对照、双盲的研究中,初步结果显示早期应用非选择性的β肾上腺素能受体阻滞剂不能预防食道静脉曲张和腹水的发展,或推迟这些并发症的发生(48)。在这项研究中,213名患者随机分为噻吗洛尔或安慰剂治疗两组,他们都经活检证实存在肝硬化,但行内镜检查尚无食管静脉曲张,并且HVPG>6mmHg。根据静息心率较基线降低25%、心率降到每分钟55次来确定药物剂量,或每天最大剂量80mg。这些患者每年进行内镜和门脉血流动力学测定,两位未参与该项研究的独立的研究者一旦发现有食道静脉曲张即终止研究(主要的终止试验指标)。中位随访时间是4.2年。虽然78个患者出现食管静脉曲张,6人发生食管曲张静脉出血,但不同治疗组间没有差异。两组治疗在腹水的发展、肝性脑病、死亡率和需行肝移植的比例上没有差异。然而,在噻吗洛尔组有更多的严重的不良反应。HVPG>10mmHg则预示着将达到主要的或次要的研究终点。
在一个双盲、安慰剂对照、随机的研究中,Cales等发现心得安既不预防食管曲张静脉的发展,也不防止肝硬化患者的食管曲张静脉由轻度变为重度(49)。患者被随机分组服用长效心得安(160mg/天)或安慰剂,实验包括了没有食管静脉曲张的患者和存在轻度静脉曲张的患者。2年后,31%心得安组的患者出现重度食管静脉曲张,而安慰剂组只有14%(P<0.05)。
在一个单盲、随即对照的研究中,评价了食管静脉曲张由轻度变为重度的进程。患者被随机分配在纳多洛尔组或安慰剂组,每12个月进行一次内镜下的评估(50)。平均随访36个月,11%纳多洛尔组的患者发展为重度食管静脉曲张,安慰剂组为37%(P<0.01)。两组曲张静脉出血和死亡率没有差异。作者得出的结论是纳多洛尔可以预防轻度食管静脉曲张发展为重度食管静脉曲张,从而推荐考虑这种预防性治疗。
这些研究根据患者选择、实验设计和原发试验终点的评价而有所不同。Groszmann等的研究(48)只包含了没有食管静脉曲张的患者。噻吗洛尔的剂量调整是保密的,主要试验终点由两个不同的研究者确定。Cales等的研究(49)包括没有食管静脉曲张和轻度食管曲张静脉的患者,他们接受标准剂量的心得安,1/3的患者失访。Merkel等的研究(50)入选标准是存在轻度食管静脉曲张,纳多洛尔剂量的调整是公开的。这三项研究的结果有两个进行了发表。至此,尚不能推荐使用非选择性的β肾上腺素能受体阻滞剂作为初级预防。
预防曲张静脉首次出血
在一项包括321名肝硬化患者的前瞻性研究中,他们没有曲张静脉出血史,但均存在食道静脉曲张。在为期23个月的中位随访时间内,85名患者(26.5%)的曲张静脉发生出血,其中大多数患者在诊断静脉曲张的第一年就发生了出血(51)。另一项前瞻性研究表明中度至重度食管静脉曲张2年出血率为30%,而轻度食管静脉曲张患者的出血率为10%(52)。每次出血的死亡率在15%至20%,取决于Child-Pugh评分和出血时的严重程度。所以,防治初次出血十分必要,并且已经在指南上得到推荐(54)。
基于11项设计良好、随机的对照研究结果,非选择性的β肾上腺素能受体阻滞剂已经确定作为一线治疗用药(55,56)(图1,图2)。9项研究使用心得安,2项研究使用纳多洛尔,共包括1189例患者。Meta-分析显示治疗组的出血率降低24%,而对照组为15%(P<0.01)(55)(表1,表2)。如果一项研究是逸出值而被排除,绝对风险差异为10%,并且为预防食管曲张静脉出血需要治疗的数量(NNT)为10。有6项研究仅包括中至重度食道静脉曲张患者。分析这些研究,结果提示出血风险从24%降低至8%,NNT为6(55)。在有腹水的患者中,NNT为11。虽然有提高生存率的趋势,但没有统计学差异(图2)。只有3项研究包括了轻度静脉曲张的患者,但因样本量太小而无法作统计分析。由于研究中Child-Pugh C级的患者很少,治疗仅应用于Child-Pugh A级和B级的患者(57)。所以,选择治疗的病例标准应该包括那些医从性好并且愿意服药治疗,同时没有使用β受体阻滞剂的禁忌症的中度至重度食管静脉曲张患者。当预治疗出现食管曲张静脉出血的危险时,有可能要中断治疗(58)。
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