- 单中心565例肝移植病例分析
- 作者:朱继业|发布时间:2010-06-24|浏览量:416次
朱继业# 高鹏骥# 栗光明 朱凤雪 黄磊 王东 高杰 冷希圣* 【摘要】 目的 总结肝移植患者预后的影响因素,探讨进一步提高肝移植疗效的措施。方法 回顾性分析565例原位肝移植患者资料,统计患者生存率及并发症发生率。结果 565例肝移植患者随访时间为3~104个月。2000年5月至2003年12月完成的171例患者术后1个月、1年、3年、5年存活率分别为87.8%、73.2%、60.2%、57.7%,2004年1月至2009年1月完成的394例患者术后1个月、1年、3年、5年存活率分别为91.2%、84.9%、69.2%、66.1%,存活率显著提高;良性肝病患者术后1年、3年、5年存活率分别为83.3%、79.8%、78.5%,肝癌患者术后1年、3年、5年存活率分别为78.4%、49.1%、45.1%。肝移植术后早期因腹腔内出血行二次手术、血管性并发症、严重感染、急性肾功能衰竭、移植物原发无功能的发生率分别为1.1%、1.6%、13.6%、7.4%、1.2%。术后远期并发症主要有:肝癌复发、胆道并发症、乙肝复发、新发恶性肿瘤、移植物慢性失功能、慢性肾功能损伤等,发生率分别为40.3%、6.7%、2.1%、0.9%、0.9%、1.1%。其中,符合和超出米兰标准的肝癌患者的肝癌复发率分别为8.1%和62.5%,所有肝癌复发患者的中位生存时间为19.6个月。结论 肝移植是治疗各种终末期肝病的有效措施,在供肝短缺的情况下,应优先将肝脏分配给良性肝病患者和符合米兰标准的肝癌患者。北京大学人民医院肝胆外科朱继业 【关键词】肝移植;多器官功能衰竭;肝癌复发 565 liver transplantation cases report in single center Zhu Ji-ye, Gao Peng-ji, Li Guang-ming, Zhu Feng-xue, Huang Lei, Wang Dong, Gao Jie, Leng Xi-sheng. Department of Hepatobiliary Surgery, Peking University People"s Hospital, Beijing 100044, China 【Abstract】 Objective To determine the preventative and curative strategies after liver transplantation by investigating the risk factors on prognosis. Methods Retrospectively analyze the data of consecutively 565 patients who underwent orthotopic liver transplantation, focus on the survival rate and complication morbidity. Results The follow-up time ranges from 3 to 104 months of all the 565 patients after liver transplantation. From January 2004 to January 2009, the patient survival was 91.2% after 1 month, 84.9% after 1 year, 69.2% after 3 years, 66.1% after 5 years, while it was 87.8%, 73.2%, 60.2%, 57.7% from May 2000 to December 2003. The patient survival was 83.3% after 1 year, 79.8% after 3 years, 78.5% after 5 years in non-hepatocellular carcimoma(non-HCC) group, while it was 78.4%, 49.1%, 45.1% in HCC group. In early stage after surgery, the morbidities of re-operation due to intra-abdominal hemorrage, vascular complication, severe infection, acute renal failure and primary graft dysfunction are 1.1%, 1.6%, 13.6%, 7.4%, 1.2%, while in late stage, the morbidities of HCC recurrence, biliary complications, HBV recurrence, de novo malignancy, chronic graft dysfunction were 40.3%, 6.7%, 2.1%, 0.9%, 0.9%, 1.1%, respectively. The HCC recurrent rates were 8.1% versus 62.5% in matching Milan Criteria group or exceeding Milan Criteria group and the median survival time was 19.6 months of all recurrent patients. Conclusion Liver transplantation has been the effective treatment for end stage liver disease. Due to the shortage of graft, we prefer to do operation for the patients without HCC and the patients with HCC but matching Milan Criteria. 【Key words】 liver transplantation; multiple organ failure; HCC recurrence
自从Starzl于1963年实施第一例肝脏移植以来,经过近半个世纪的发展,肝脏移植已经成为公认的治疗各种终末期肝病的重要手段。但是,作为最为复杂的腹部外科手术,肝移植术后的并发症发生率和患者死亡率仍显著高于其他患者,为了进一步改善肝移植患者的预后,现对我中心的肝移植工作作一总结。 资料和方法 1、一般资料 2000年5月至2009年1月北京大学人民医院肝胆外科共完成各类肝移植手术565例,包括男性476例,女性89例,年龄最小者16个月,最大者66岁,平均年龄为47岁,其中活体肝移植17例,占全部患者的3.0%。原发病包括重症肝炎和肝硬化292例,原发性肝癌243例(符合米兰标准者99例,超过米兰标准者144例),肝豆状核变性9例,酒精性肝硬化11例,药物性肝炎4例,其他疾病(肝门部胆管癌、自身免疫性肝病、先天性胆道闭锁等)6例,乙肝相关性疾病共525例,丙肝相关性疾病10例。术前MELD评分最低7分,最高40分(平均21±8.98分),平均Child-Pugh评分为9±2.08分。30例患者术前存在严重肝性脑病,36例患者术前存在严重的肝肾综合征。以2004年1月1日为界分为两个阶段,2000年5月至2003年12月共171例,2004年至2009年1月394例;根据患者是否存在肝癌将所有患者分为肝癌组(243例)和良性肝病组(322例)。 2、术前准备 所有患者术前除常规检查明确病情外,重点做好对症支持治疗,提高患者的手术耐受力:腹水患者给予适当补充白蛋白、利尿治疗;少尿的患者给予改善肾脏灌注及利尿治疗,急性肾功能衰竭出现无尿、急性肺水肿、高钾血症或严重代谢性酸中毒者行床旁肾脏替代治疗[1],保证水电解质酸碱平衡稳定;凝血功能障碍者重点监测凝血酶原活动度(PTA)变化,当PTA低于40%时给予补充新鲜冰冻血浆或凝血酶原复合物及纤维蛋白原,低于15%者行血浆置换治疗,改善凝血功能,防止自发出血;肝性脑病患者给予补充支链氨基酸和脱水治疗等。 3、术中处理 所有患者均接受原位肝移植手术,其中257例采用经典式肝移植,289例采用背驮式手术,17例活体肝移植,2例减体积肝移植。活体肝移植和减体积肝移植均采取背驮式。尸肝肝移植手术方式的选择根据以下原则决定:良性肝病尤其是危重患者优先选择背驮式手术,其优势在于术中不用完全阻断下腔静脉,可以保证部分下腔静脉的血液回流,在无肝期对循环和肾脏的影响较小,有利于术中循环稳定和减少术后肾功能不全的发生;肝癌患者优先选择经典式肝移植,其优点在于术中不需游离肝后下腔静脉,对肿瘤的搬动挤压相对较少,有利于防止肝癌转移,但是无肝期需要完全阻断下腔静脉,对循环和肾脏的影响较大。绝大多数门静脉重建行供受体门静脉端端吻合,2例实施供肝门静脉与受体肠系膜上静脉吻合,1例实施供肝门静脉与受体曲张的胃冠状静脉吻合,2例实施门静脉-下腔静脉半转位术。肝动脉常规应用供体腹腔干和受体肝总动脉重建。绝大多数胆道重建应用6-0PDS缝线行供受体胆管后壁连续、前壁间断端端吻合,其中506例留置T管(术后3个月胆道造影确认胆道无异常后拔除T管),53例未留置T管,另有6例儿童患者(小于5岁)行胆肠吻合。 4、术后治疗 术后常规给予钙调蛋白抑制剂、麦考酚酸酯和激素三联免疫抑制治疗,3~6个月内停用激素。术后定期复查凝血指标,凝血酶原活动度大于50%开始给予低分子肝素抗凝治疗至术后两周,血小板大于50×109/L开始给予阿司匹林。在开展肝移植初期,对于乙肝相关性疾病患者单纯给予核苷类似物预防乙肝复发;自2004年1月起,除术前即开始使用核苷类似物治疗外,术中无肝期给予乙型肝炎人免疫球蛋白4000IU以中和残余病毒,术后联合应用核苷类似物和小剂量乙肝免疫球蛋白预防乙肝复发。 所有患者术后定期随访,根据化验结果和术后时间调整治疗用药。患者死亡为随访终点,无一例失访。 5、统计学分析 应用SPSS软件进行统计学分析,生存分析采用Kaplan-Melier法,符合和超出米兰标准的肝癌患者肝癌复发的比较采用方差分析,P<0.05认为差异具有统计学意义。 结果 生存分析 图1 不同时期肝移植患者的生存曲线 所有术后患者获得随访,随访时间为1~104个月。2004年1月至2009年1月实施手术的394名患者术后1个月、1年、3年和5年的存活率分别为91.2%、84.9%、69.2%、66.1%,2000年5月至2003年12月实施手术的171名患者术后1个月、1年、3年和5年的存活率分别为87.8%、73.2%、60.2%、57.7%(图1),P<0.01。 良性肝病患者术后1年、3年、5年存活率分别为83.3%、79.8%、78.5%,肝癌患者术后1年、3年、5年存活率分别为78.4%、49.1%、45.1%。(图2)。 图2 肝癌和良性肝病患者肝移植术后的生存曲线
术后早期并发症 术后腹腔内出血行二次手术者6例,占总体患者的1.1%。术后早期发生血管性并发症8例,发生率为1.4%,包括肝动脉血栓2例,1例溶栓治愈,1例死亡;门静脉血栓4例,1例为术中切开取栓治愈,1例溶栓治疗好转,死亡2例;肝上下腔静脉吻合口狭窄继发血栓形成1例,门静脉-下腔静脉半转位术后吻合口远端下腔静脉血栓形成1例,均死亡。 术后早期严重感染性并发症77例,发生率为13.6%,其中真菌感染的发生率为4.7%;急性肾功能衰竭42例,发生率为7.4%。感染和急性肾功能衰竭等造成多器官功能不全占术后早期死亡的83.9%。移植物原发无功能7例,发生率为1.2%,3例行再次移植,4例死亡。 术后远期并发症 所有术后患者获得随访,影响患者远期生存的因素包括:肝癌复发、乙肝复发、胆道并发症、移植物慢性失功能、移植术后新发肿瘤等。 肝癌复发98例,复发率为40.3%。其中3例治愈,14例带瘤生存,死亡81例,死亡患者的中位生存时间为19.6个月。发现肝癌复发的时间为术后3个月到20个月,尤其集中在6~14个月之间。肝癌复发的部位以肺部最为常见,共53例,占54.1%;腹腔种植和淋巴结转移21例,占21.4%;移植肝脏复发11例,占11.2%;骨转移9例,占9.2%;颅内、扁桃体、面部软组织及直肠粘膜下转移各有1例。符合米兰标准组和超过米兰标准组肝癌复发的比率分别为8.1%和62.5%,P <0.01,差异具有统计学意义(表)。
表 符合和超过米兰标准的肝癌患者肿瘤复发的比较
胆道并发症38例,发生率为6.7%。其中肝内外胆管弥漫性狭窄7例,3例行再次肝移植,4例死亡;非吻合口限局性狭窄15例,吻合口狭窄11例,其中22例行PTCD或内镜下支架支撑治疗好转,4例支架支撑无效者行胆肠吻合治疗;拔T管后胆汁性腹膜炎3例,2例经皮穿刺引流好转,1例手术引流好转;胆管结石2例,行内镜下取石治疗。 其他远期并发症包括:肝移植术后乙肝复发12例,发生率为2.1%,其中4例为肝移植术后单纯应用拉米夫定预防复发的病例,其余8例为联合应用拉米夫定和小剂量乙肝免疫球蛋白的病例,2例因病情进展发生急性肝功能衰竭行二次移植,其余10例应用核苷类似物控制良好;新发恶性肿瘤5例,发生率为0.9%,5例死亡;移植物慢性失功能5例,发生率为0.9%,2例行再次移植,3例死亡;肝移植术后慢性肾功能损伤6例,发生率为1.1%,经降低钙调蛋白抑制剂用量后有4例病情稳定,2例继发感染死亡。 共实施再次移植12例,占全部移植患者的1.9%,患者存活率为75.0%。再次移植原因包括移植物原发无功能3例,胆道并发症5例(其中3例首次肝移植在外院实施),乙肝复发2例,移植物慢性失功能2例。 讨论 自2000年5月开展临床肝移植以来,我们已经建立了成熟的移植团队,可以独立开展包括原位肝移植(经典式、背驮式)、肝肾联合移植、减体积肝移植、活体肝脏移植等多种手术,手术效果日益提高,近5年来患者的围手术期、1年、3年、5年存活率分别达到91.2%、84.9%、69.2%、66.1%,显著高于开展肝移植初期的数据,接近国际先进水平[2]。 在开展肝移植之初,大多数病例是大肝癌或肝功能衰竭患者,同时缺乏围手术期处理经验,感染、急性肾功能衰竭的发生率高,术后肝癌复发率高,严重降低了围手术期和术后远期生存率。随着肝移植手术技术不断完善,术中出血量和输血量显著减少,术后技术性并发症的发生率明显降低,同时肝移植医生加强了术前的凝血调整、术中的容量控制和术后感染、急性肾功能衰竭的预防与治疗,有效降低了术后早期并发症的发生,使得围手术期存活率有了大幅提高。本组患者术后早期死亡的主要原因是严重感染[3]和急性肾功能衰竭等造成的多器官功能衰竭,与文献报道一致。其他较为少见的死亡原因包括血管性并发症、移植物原发无功能、脑血管意外等。今后应进一步加强围手术期处理[4],降低严重感染和肾功衰竭等的发生率,以改善肝移植的围手术期治疗效果。 随着肝移植的广泛开展,越来越多的患者获得长期存活。影响患者长期存活的主要因素主要包括原发疾病复发、胆道并发症、移植物慢性失功能、移植术后新发恶性肿瘤以及代谢并发症等。 原发疾病种类对于患者的预后具有重要影响。肝癌患者术后早期恢复良好,围手术期和1年生存率与良性肝病患者相似,但是一旦出现肝癌复发,大多数患者会在3年内死亡,而良性肝病患者肝移植术后较少发生原发疾病复发,所以良性肝病患者的3年、5年生存率显著优于肝癌患者。文献报道肝癌复发的危险因素包括肿瘤大小、肿瘤数目[5]、肿瘤分化程度、是否存在微血管癌栓[6]、甲胎蛋白水平以及钙调蛋白抑制剂用量[7]等。本组病例中符合米兰标准[5]的患者复发率为8.1%,超出米兰标准者复发率为62.5%,两组之间的差异具有统计学意义。因此在供肝日益短缺的情况下,应优先将供肝分配给良性肝病和小肝癌患者,以减少肝癌复发;对于超出米兰标准的肝癌患者应采取术中和术后化疗以及减少免疫抑制剂用量等方法预防肝癌复发。 肝癌复发的部位主要是肺、腹腔,胸部普通X线平片和腹部超声很难发现早期转移病灶,所以肝癌患者肝移植术后应重点复查肺部CT和腹部增强CT扫描,尤其在术后6个月到14个月这一肝癌复发的高危时间段,复查间隔以2个月为宜,条件允许的情况下在术后6个月和12个月以及出现骨痛等症状时做全身骨扫描,做到复发病灶的早期发现和治疗,可以有效改善患者的预后。目前我们已经有3名移植术后肝癌转移的患者通过手术切除和放疗等获得痊愈,最长1例随访已达104个月。复发后首先应减少免疫抑制剂的用量,同时根据复发部位和数量选择手术切除、介入、放疗、化疗等治疗措施,我们有1例肺部多发转移的患者通过放疗带瘤生存达46个月。 由于肝移植术后乙肝复发率高,乙肝相关性疾病曾经被认为是肝移植的禁忌症。在核苷类似物和乙肝免疫球蛋白应用于临床以后,乙肝复发得到了有效控制,文献报道乙肝复发率在10%以下[8],术前HBV DNA滴度>105拷贝/ml是乙肝复发的相关因素[9]。本组病例乙肝复发率为2.1%,进一步证实了核苷类似物联合小剂量乙肝免疫球蛋白预防乙肝复发的有效性。乙肝复发的患者可以首先尝试应用核苷类似物抑制病毒复制,我们有10例患者给予核苷类似物后病情得到了有效控制,仅2例患者因出现暴发性肝炎行再次移植。 胆道并发症一直是影响肝移植患者长期存活的重要因素。文献报道胆道并发症的发生率为3%~20%,主要原因包括热缺血时间、冷缺血时间过长[10],肝动脉栓塞以及留置T管引流[11]等。本组病例胆道并发症的发生率为6.7%,低于大多数文献报道。我们通过对以往病例的总结得出以下几点体会:1、取肝时应及时充分灌洗胆道,避免保存期间胆汁对胆管内皮的损伤,自从注重胆道灌洗以来,我们没有再发生肝内外胆管弥漫性病变的病例[12];2、修肝过程中应避免过多的胆道解剖,手术中应在供肝胆囊管开口以上吻合,以保证胆管的血供;3、吻合手术采取后壁连续、前壁间断的方式,避免吻合口狭窄。对于已经确诊胆道并发症的病例,应根据具体类型选择治疗方式:肝内外胆管弥漫性病变最为严重,初期可尝试内镜下治疗,但大多数需要二次移植;吻合口狭窄和非吻合口限局性狭窄应当首先采取内镜下扩张和支撑治疗,绝大多数可取得良好的效果,反复内镜治疗无效者可考虑行胆肠吻合。 肝移植术后免疫抑制剂的应用有效控制了排斥反应,但同时也降低了宿主免疫监视能力,容易发生肿瘤性疾病。肝移植术后新发恶性肿瘤已经成为患者远期死亡的重要原因[13]。我们到目前共诊治5例肝移植术后的新发恶性肿瘤患者,1例结肠癌经手术治愈,其余4例死亡,分别为直肠癌1例、原发性肝癌1例、肺神经内分泌肿瘤1例、Bukitt淋巴瘤1例。随着患者存活时间的延长,新发恶性肿瘤病例的数量可能会进一步增加,因此对于长期存活的患者应加强随访,努力做到早期发现早期治疗。 肝移植术后由于长期服用钙调蛋白抑制剂,部分患者会出现高血压病、糖尿病、高脂血症等代谢性并发症以及肾功能不全[14]。我们在术后采取了个体化的免疫抑制治疗方案,把免疫抑制剂的副作用降至最低,因而代谢性并发症的发生率非常低,并且没有出现代谢性并发症造成的死亡。共出现6例药物性肾损伤病例,其中2例减少了钙调蛋白抑制剂用量,2例将单一服用钙调蛋白抑制剂改为小剂量钙调蛋白抑制剂联合麦考酚酸酯治疗,有效控制了血清肌酐的上升势头。另2例患者因随访不及时发生肾功能衰竭,继发感染死亡。为了预防和减少钙调蛋白抑制剂的副作用,对于高危患者可以适当减少钙调蛋白抑制剂用量并联合麦考酚酸酯等药物治疗[15]。 再次肝移植主要用于治疗原发病复发、移植物原发无功能、肝动脉血栓形成以及移植物慢性失功能等[16],其手术风险远高于首次移植。本组12例患者实施再次移植者后,有9例顺利恢复。我们体会首次肝移植术后早期实施再次移植的手术难度小,但围手术期并发症发生率高,风险较大;而因胆道并发症在术后远期实施再次移植者,手术难度较大,但预后良好。 总之,随着手术技术、围手术期处理水平日益提高,患者的围手术期死亡率显著降低,肝移植已经成为各种终末期肝病的有效治疗手段。由于超出米兰标准的肝癌患者肝移植术后肝癌复发率高,而且一旦肝癌复发患者病死率非常高,在供肝短缺的情况下,应优先将肝脏分配给良性肝病患者和符合米兰标准的肝癌患者。
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