女性激素及口服避孕药物对乳腺的影响

林  蓓

     乳腺作为性激素的主要靶器官之一，内源性和外源性激素均可以对其产生影响。所以，在利用激素及激素类药物治疗妇科疾病时，应该同时考虑到药物对乳腺等器官的影响。中国医科大学附属盛京医院妇科林蓓

一、激素对乳腺的影响

1. 雌激素对乳腺的影响

     雌激素（estrogen）在乳腺发育过程中有着重要的作用。雌激素作用于乳腺上皮细胞，可以促进DNA的合成，诱发乳腺芽体成熟，机制主要包括：（1）受体介导的分子机制；（2）自分泌或旁分泌环机制。一般认为雌激素能促进乳腺管增生。雌激素与靶细胞雌激素受体(ER)结合，激活下游应答元件的目的基因转录或表达，从而调节乳腺组织生长发育。雌激素受体包括ERa和ERb两种。雌激素存在于血浆中，经被动和主动摄取机制进入乳腺细胞。雌激素在生理范围内上调乳腺雌激素及孕激素受体（PR）的生成，但是超生理范围（较大剂量外源性雌激素存在时）则负向调节雌激素受体，并呈剂量依赖性。正常乳腺组织上的雌激素受体的状态随着卵巢周期变化而改变，雌激素受体阳性细胞仅见于月经周期分泌期相，但部分肿瘤细胞在月经的任何时期均为阳性。

      女性乳房的生理乃至病理性变化,都和卵巢分泌的雌激素和孕激素有关。当雌激素分泌过高和孕激素过少,或者两者分泌不协调时,就可以引起乳房中的乳腺导管上皮细胞和纤维组织增生。目前认为95%以上的乳腺增生病是由雌激素/孕激素比例失调所致此所致的。但一些学者认为乳腺增生不只是上述原因,而是由于 ER、PR数量增多,提高了雌激素对受体的感受性,导致乳腺增生的发生,而雌激素的分泌并未增加^[1]。

      雌激素与乳腺癌的相关性目前尚存在着争议，但是较多的证据证明雌激素可以提高乳腺上皮细胞的增殖率，在乳腺癌的发生、发展中起重要的作用。体外细胞实验证实：雌激素可以增加乳腺癌的侵袭性，直接及间接促进细胞的增殖。雌激素可能通过诱导与核酸合成有关的酶和蛋白以及激活致癌基因直接发挥其致癌作用，或通过刺激催乳激素分泌以及产生生长因子-a和上皮生长因子等产生间接的致癌作用^[2]。动物实验发现：雌二醇（E2）及雌酮（ E1）经代谢转化成儿茶酚雌激素后，可导致DNA损伤，进而诱发基因突变和细胞癌变，并且雌激素暴露时间越长、量越大，乳腺癌的风险也越高^[3]。还有一些间接的证据支持雌激素促进乳腺癌的作用。如：初潮过早、绝经过晚、第一次妊娠过晚等均可能通过增加激素的积累暴露而增加乳腺癌的风险；绝经前妇女卵巢切除可以减少乳腺癌的发生。但是也有血清中雌激素水平与乳腺癌风险性无关的报道^[4]。

2. 孕激素对乳腺的影响

      孕激素（progesterone）是乳腺发育所必需的类固醇激素。孕激素通过与其特异性的受体结合调控乳腺组织的正常发育。一般认为孕激素促进乳腺小叶及腺泡生长。孕激素能下调雌激素和孕激素受体的生成。孕激素对乳腺细胞的增殖起促进还是抑制一直存在较大的争议。目前为止的体内外实验证明孕激素既有促进有丝分裂的作用也有抑制有丝分裂的作用，结果不一。大量的研究证实，在孕激素水平增高的黄体期，乳腺上皮增殖最明显。乳房中，腺体组织可以提高乳房的X线密度，所以，可以把乳腺密度作为判断乳腺增殖的一种间接指标。乳腺密度在月经的黄体期比卵泡期高，而只用在黄体期才有较高的孕激素水平，这表明孕激素具有促进乳腺上皮增殖的作用。在绝经后长期接受激素补充治疗妇女的乳腺组织学研究中发现，雌激素联合能明显增加终末导管小叶细胞的增殖率，这种作用比单一刺激素治疗明显，这种变化随着激素治疗时间延长而增强。

二、药物治疗对乳腺的影响

1. 激素替代疗法

    激素替代治疗（horomone replacement therapy, HRT）是用合成或天然的激素（雌、孕、雄激素）替代或补充内源性激素不足，目的在于缓解和消除血管舒缩、泌尿生殖道萎缩、神经精神等更年期症状，预防骨质疏松及降低缺血性心血管疾病的危险性，改善和提高绝经妇女的生活质量。HRT治疗强调根据患者的情况采用个体化方案。主要考虑的因素：（1）是否有子宫；（2）年龄；（3）卵巢功能衰退情况；（4）风险因素。用于HRT的激素类有很多。常用的雌激素种类有：天然甾体激素制剂如雌二醇、戊酸雌二醇（estradiol valerate, E₂V, 商品名补佳乐 ）、结合雌激素、雌三醇、雌酮；半合成雌激素如炔雌醇、炔雌醇三甲醚；合成雌激素如尼尔雌醇。剂型有：口服制剂、经皮给药的凝胶及贴膜、经阴道给药的乳膏等。醋酸甲羟孕酮（MPA，商品名安宫黄体酮）是我国常用的孕激素类药物。甲基异炔诺酮（livial, tibolone, 利维爱）是欧洲最常用的HRT药物，其人体内代谢产物具有孕激素、雄激素和弱雌激素作用。HRT方案有：（1）连续序贯法；（2）周期序贯法；（3）连续联合治疗；（4）单一雌激素治疗；（5）单一孕激素治疗。 

     由于雌孕激素对乳腺组织有刺激增生作用，乳房不适感及疼痛成为传统HRT的常见症状，这与服药后乳房X线密度增加有关。短期HRT停药后乳房X线密度可以恢复到服药前状态，如HRT超过5年，乳房X线密度的改变在停药后也很难恢复到用药前的水平。

     HRT的应用越来越普遍，但是目前有关长期使用HRT对乳腺的影响的争议较大。为此近十年来，各国学者在HRT领域开展了一些较大样本的随机对照临床试验，以期获得更好的临床证据。美国国立卫生研究院的“妇女健康启动研究”（Women"s Health Initiative Study，WHI）是一项在美国进行的大规模、多中心、随机对照的临床试验，主要研究目的是评价美国绝经后妇女长期应用雌孕激素连续联合补充治疗的受益/风险比。研究对象为50-79岁的绝经后妇女，平均年龄为63岁。研究对象为16,608名绝经后妇女，结果显示对有子宫的妇女随机给予雌孕激素联合治疗(CE 0.625 mg/d＋MPA 2.5 mg/d)，随访5.2年时，HRT组乳腺癌病例166例，安慰剂组乳腺癌病例124例，HRT的相对风险（relative risk, RR）为1.26，风险增加了26%^[5]。而WHI 的另一组对10,739 名子宫切除术后的绝经后妇女进行的单纯雌激素（CE 0.625 mg/d）随机对照试验，平均随访6.8年，结果HRT组乳腺癌病例94例，安慰剂组乳腺癌病例124例，ERT的相对风险为0.77^[6]。国际上各学术团体及国内内分泌学专家对WHI的研究结果分析后认为该试验存在局限性：研究对象不代表常用HRT的人群。共同结论认为HRT能有效地缓解绝经症状及预防绝经后骨质疏松；应用小于4年相对安全，风险小，应用大于4年风险增加，应每年评估。2007年的另一项研究也^[22]证明：接受雌孕激素复合制剂（HRT）疗法的妇女罹患侵袭性乳腺癌的风险增高，而仅仅接受雌激素（ERT）疗法的妇女患乳腺癌的风险没有增加。但是接受ERT的妇女患子宫内宫内膜癌的风险增加，HRT则降低了内膜癌的风险。近年，由于考虑到HRT增加了乳腺癌的发病风险，人们大范围降低HRT的使用，澳大利亚的一位学者研究发现：在澳大利亚，1996年至2001年，HRT逐年增加，但是从2001年到2003年HRT降低了40%。以年龄为标准的≥50岁的妇女的乳腺癌的发病率在2001年前是逐年增加的，而其后为下降状态。而对于小于50岁的妇女，乳腺癌的发病率没有明显差异^[7]。这些数据表明，尽管在此过程中也有其他因素参与，但是乳腺癌的发病率下降主要是由于HRT使用的降低造成的。2008年Canfell K等^[8]，Sweet M等^[9]研究也得出了相同的结论。

    利维爱(替勃龙) 是一种新型HT 药物, 为组织选择性雌激素活性调节剂(STEAR) 。其主要活性成分为7-甲基异炔诺酮。通过酶及激素受体的作用发挥组织特异性雌激素、孕激素、雄激素活性。在乳腺组织，利维爱的雌激素活性受抑制，而主要表现其孕激素及雄激素活性，使其在改善更年期症状同时对乳腺组织无刺激增殖作用。国外报道利维爱对乳房无刺激，在一定程度上还会改善乳房症状^[10]。很多研究显示小部分利维爱治疗后乳腺痛增加^[11]。Valdivia等观察到利维爱治疗后绝经后妇女活体标本的Ki67明显下降,伴随凋亡增加^[12]；去卵巢猴子，2年利维爱治疗后并不刺激乳腺增生，增殖标记Ki67也不增加，而联合CEE和MPA明显刺激乳腺增生，Ki67也增加^[13]；同样，利维爱也不刺激裸鼠乳腺增生^[11]。王小霞等^[14]对30 例有更年期症状的乳腺增生妇女，给予利维爱治疗，结果潮热等症状减轻，乳腺密度降低，B 超监测及病理活检内膜均未见异常改变。证明利维爱用于绝经合并有乳腺增生症患者的治疗, 疗效满意, 安全性好。然而，来自百万妇女调查研究表明利维爱增加乳腺癌的危险性，即ET, EPT，利维爱增加当前使用者乳腺癌危险性分别为1.30 (1.21?1.40, p < 0.0001), 2.00 (1.88?2.12, p < 0.0001), 1.45 (1.25?1.68, p < 0.0001) ^[15]。

      周洁等^[16]观察82例长期HRT的绝经期妇女的乳腺的声像图表现、绝经期症状变化，其中服用尼尔雌醇38例、利维爱23例、倍美力21例，观察时间最短3年，最长10年，结果使用HRT后乳腺未发现占位性病变，绝经期症状均显著改善。倍美力组乳房胀痛及乳腺导管轻度扩张发生率最高。尼尔雌醇组乳房胀痛发生率较倍美力组低。利维爱组乳腺胀痛发生率最低(4. 3 %)。绝经愈晚的妇女，乳腺癌与子宫内膜癌的危险性增加，故不同HRT方案对乳腺显示不同效果，建议对绝经后延的妇女一般选择利维爱，早绝经者选择倍美力，对于经济条件有限或要求方便者选择尼尔雌醇。

     因此，选择适当的疗程、 规范的乳腺组织监测在 HRT 治疗中非常重要。HRT 用于绝经妇女已取得了重大的进展，但对 HRT 的副作用研究仍缺乏足够的科学依据，且 HRT 时乳腺的监测缺乏大量的病例对照研究依据和循证医学研究的支持，有待于继续研究。

2. 口服避孕药

     口服避孕药是一种简单而有效的避孕方法。避孕药作为一种激素类药物，有一定副作用的，对身体健康的影响主要取决于避孕药中雌激素和孕激素的含量。

     由于避孕药中雌激素和孕激素的含量很小，且二者比例和生理情况接近，所以，其对乳腺的影响不大。多项流行病调查研究表明应用口服避孕药者乳腺良性疾病发生危险较未用药者降低^[17]；病例对照分析发现口服避孕药可预防乳腺纤维腺瘤的发生，而雌三醇抑制这种作用^[18]。潘亚娥^[19]观察101例使用5年以上短效口服避孕药者，乳腺小叶增生发生率服药组明显低于对照组。长期服避孕药的妇女的乳腺热图像显示温度增高，并引起乳腺极为轻微和短暂的症状，最常见的是乳腺发胀和疼痛，在服药第一周期最常见，以后即消失。2008年，Narvaiza DG等^[20]报道口服避孕药者月经周期早期乳腺增生明显，这种增生活动模式的改变可能与增加乳腺癌风险有关。也有少数报道认为妇女使用甾体避孕药时乳房触痛或胀痛在月经前有些加重，但未发现组织学改变。服避孕药后，乳房有分泌物者并不少见，但一般压迫乳头才溢出，可能与激素作用于下丘脑，使催乳素的分泌失去控制，当然，也不除外激素对乳腺的直接作用。服避孕药的妇女可能出现乳房结节，但停药后即消失。青年妇女也可能发生弥漫性导管内乳头状增生等良性改变。有少数关于服避孕药后发生乳腺癌个案报道的，但是乳腺癌是否与避孕药直接有关，尚待进一步探索。国内外的大量研究资料表明，长期连续服用（5年以上）短效或长效甾体激素避孕药，不增加乳腺癌的发病率^[21]。但是， Kahlenborn C等^[22]对1980年以后发表的所有关于避孕药与绝经前乳腺癌的文献进行了广泛的调查并对其进行病例对照研究的meta-分析，结论认为：使用口服避孕药物增加了绝经前罹患乳腺癌的风险，尤其那些在第一次足月妊娠前就使用避孕药的妇女来说，此风险更高。2008年，Lumachi F等^[23]对351名因原发性乳腺癌而行外科手术治疗的妇女（26~85岁，平均年龄57岁）进行了回顾性调查。对比了病理结果、雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）及其与年龄的关系，认为长期使用口服避孕药可能增加肿瘤组织内ER受体的比率，口服避孕药物应当看做乳腺癌患者的一个间接的阳性预后因素。

     因此，避孕药物的使用对乳腺的影响还是应该持谨慎态度，尤其是对于妊娠前就长期口服避孕药的妇女，定期进行检查还是十分有必要的。

3. 雌、孕激素序贯疗法

雌、孕激素序贯疗法即人工周期。通过模拟自然月经周期中卵巢的内分泌变化，将雌、孕激素序贯应用，使子宫内膜发生相应的变化，引起周期性脱落。适用于青春期功血、生育期功血或内源性雌激素较低者。常用的雌激素有乙烯雌酚、雌二醇或结合雌激素；常用的孕激素为黄体酮注射液或甲羟孕酮。

     结合雌激素(conjugated estrogens, CE,)，为天然结合型雌激素，是由孕马尿中提取而成的雌激素混合物，商品名倍美力( Premarin) 。作为激素替代药物应目前使用广泛，副作用较小。李承碧^[24]观察0.3 mg及0.625 mg两种不同剂量倍美力在60例年轻女性3~6个月经周期序贯调节中的效果，发现不同剂量倍美力对乳腺未见明显影响。

     雌、孕激素序贯疗法一般使用2~3个周期，一次不超过6个周期。由于此方法使用时间较短，对乳腺的影响时间较为短暂，主要引起乳房胀痛。

     综上所述，雌、孕激素对乳腺的影响尚未得到最终的定论，还有待于临床大样本、随机、对照研究。但是，在长期使用激素及激素类药物治疗妇科疾病时，应该注意其对乳腺的影响，定期进行乳腺的检查。

                                

                    中国实用妇科与产科杂志2008年11月第24卷第11期，861-863