肿瘤研究200年

《新英格兰医学杂志》(NEJM)创刊200年以来，肿瘤研究已经从过去的“黑匣子”阶段过渡到了今天的“蓝图”规划阶段。在期刊出版的前100年，医生可以对肿瘤进行观察、称重、测量，但是研究肿瘤细胞内在机制的手段不多。一些敏锐的观察者具有超前意识，这其中包括1986年Rudolf Virchow 利用显微镜推断肿瘤的细胞起源，1889年睿智的Stephen Paget思索出了肿瘤转移的“种子-土壤”假说，这一理论得到了广泛认可并应用至今。其他重要的进步包括1911年Peyton Rous 发现的导致禽类癌症病毒以及1914年Theodor Boveri 提出肿瘤可由染色体变异引起的理论。江苏省中医院呼吸科王谦

真正揭开这个“黑匣子”是在1994年，洛克菲勒大学的退休教授Oswald Avery 报道了他的精美清晰的肺炎球菌试验结果，表明细胞是通过DNA而不是蛋白质进行信息传递的。他的研究直接导致1953年Watson 和 Crick 揭示DNA结构的重大发现。八年后，Nirenberg及其同事破译了遗传密码并建立了生物学的中心法则，即遗传信息经DNA传递给RNA并最终合成蛋白质。之后，一些完全出乎意料的发现打破了这一法则并提醒我们事情并不总是按照常理那样发展。Temin和Mizutani 发现信息传递可以从RNA到DNA逆转录，这一发现对医学有着极其重要的影响，特别是肿瘤医学。

早期的研究者发现DNA是一个非常大的分子，这种分子很难进行实验室研究。1970年，Smith 和 Wilcox鉴定出了对细菌有保护作用的、可以在特异限制位点剪切DNA的酶，从而解决了这一问题。这些发现引发了分子生物学变革并促生了生物技术产业。这同时也为基因组测序奠定了良好的基础。

这些类型的研究花费很大。美国国会通过国家癌症法案部分的解决这一问题，从而扩大了国家癌症研究所（NCI）的作用，该机构是美国国立卫生研究院创立的(NIH)第一个以疾病为导向的机构。该法案由Richard Nixon总统1971年12月23日写入宪法，并为美国国立卫生研究院建立了一个新的任务:“支持研究和研究成果应用，以减少癌症的发病率和死亡率。“强调对科研结果的应用是NIH的新任务，而过去这并不是NIH的使命。十年结束时，该法案超过了NIH五倍的预算并引发了分子生物学的**。

虽然国会消灭癌症的热情主要来源于少数临床应用的进展，但是85%的新资金投向了基础研究。在其高峰的20世纪80年代初，NCI的资金占了美国国立卫生研究院23%的预算，但其资助美国53%的分子生物学研究。

刺激或抑制细胞生长、正常细胞和癌细胞"交互对话“以及关于它们环境的复杂信号信号调控系统的基因的发现，使机械地空想研究肿瘤细胞变为大胆的设想。相关变异和特定肿瘤之间的关联使科学家能够发现癌症的易感人群，例如乳腺癌和结肠癌。

在实验室几个小时就可以完成的试验在临床需要几个月甚至几年，所以临床研究的进展虽然硕果累累，但进展很慢。图一和图二描绘的是肿瘤相关的四个领域在过去两个世纪以来的变化，即：肿瘤治疗、肿瘤的预防和筛查研究、病毒和肿瘤疫苗的发展、以及吸烟控制的变化。

在肿瘤的治疗中，手术是第一个可用的治疗手段。1809年，Ephraim McDowell 在没有使用麻醉药的情况下取下了一个卵巢肿瘤，第一台腹部手术在美国进行，并为肿瘤可以通过手术治疗提供证据。1846年 John Collins Warren 第一例公开使用麻醉药的报道以及1867年JosephLister 引入的消毒技术为十九世纪到二十世纪许多第一例外科癌症手术铺平了道路。

这些具有创新精神的外科医生表示任何部位的肿瘤都可以手术切除。

肿瘤手术最深远的影响发生在1894年，当时William Halsted引入乳腺癌根治术。Halsted是基于乳腺癌以离心的方式从原发肿瘤向周围组织扩散这一假设而做的手术。他建议整体切除周围组织，甚至切除累及肱骨头的组织。整块切除成了总所周知的“癌症手术”，它适用于切除其他部位的所有肿瘤，尽管缺乏证据支持其应用。74年之后出现了根治性乳房切除术，整块切除这种手术遭到了另一位叫 Bernard Fisher 的外科医生的质疑。基于锯齿动物肿瘤试验，Fisher提出乳腺癌早期是通过血液和淋巴组织传播的。他推测淋巴结受累仅仅是一个广义的疾病蔓延的迹象。根治性乳房切除术既切的太多也切的太少：对小的肿块切的太多，对已经发生转移的大的肿块切的太少。在一系列由 Fisher领导的美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组实施的临床试验中，他明确指出如果手术辅以化疗、放疗、或者联合化放疗，乳腺癌根治术和单纯切除肿瘤没有什么差别。Fisher 同时表明，小的根治手术加化疗或者放疗同样可以减少复发率。这些研究**性的改变了乳腺癌的治疗。从那时起，许多其他的外科手术成为其他治疗的替代方法，癌症手术更加有效，复发率更少。然而，在20世纪的上半叶，手术成了唯一的选择，少数患者可以通过手术切除肿瘤治愈。

放射治疗的时代开始于1895年，伦琴当时发现了X射线；Pierre 和 Marie Curie于1928年发现了镭，该发现加速了放疗的进展。1928年，分割的放射治疗可以治愈头颈部的肿瘤，这是该领域的一个里程碑。现代放射治疗开始于1950年引入的放射性钴远距离治疗。此后，由计算机技术进步的辅助，放疗科医生可以精确的把电子束的能量定位到肿瘤所在部位而不伤及周围正常组织。手术、放疗已经成为更有效的手段，复发率更少并且可以结合其他治疗。

到20世纪50年代，无论肿瘤手术切的多么彻底、放射治疗有多么的好、或者用多高的放射剂量，通过手术、放疗或者两者结合治疗肿瘤的效果变差了。大约只有三分之一的肿瘤可以通过这两种方法单独或联合治愈。

Paul Ehrlich是20世纪之交全力以赴开发化学药物治疗癌症第一人。他取名为“化疗”。自从二十世纪初开发了移植后肿瘤的动物模型后，研究人员在十二世纪前半叶致力基于小鼠模型中的数据建立可靠的预测人类抗肿瘤的活性的筛选系统。然而，他们的努力大部分没有成功。问题的部分原因是测试人类新基因的能力有限。两个事件为抗癌药物的未来带来了前景：1943年耶鲁大学的研究人员用氮芥治疗了淋巴瘤以及1984年Farber研究所的报告认为叶酸可以诱导儿童白血病的暂时缓解。1955年，上面的两个发现促使了国际上的其他研究机构开发抗肿瘤药物的热情。之后尽管有争议，还是开始了肿瘤化学治疗。化疗缺少的是像手术和放疗那样的证据能够证明药物可以治疗任何癌症。重大的进步是：20世纪60年代中期有确凿的证据表明联合化疗可以治疗儿童白血病和成人的分化成熟的霍奇金淋巴瘤。

手术和放疗联合辅助化疗的治疗方案表明：化疗有缓解的效果。医生们开始接受了化疗。20世纪70年代中期，乳腺癌辅助化疗的两个具有里程碑意义的研究发表：一个来自NSABP，1975年Fisher和他的同事测试了一个单一的化疗药物方案，另一个来自意大利，1976年Bonadonna测试的一个组合化疗药物方案。后一个研究评估的是由美国国立研究所开发的一个组合化疗方案（环磷酰胺，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶），但是该研究是和米兰癌症研究所合作的。尽管可做手术的乳腺癌患者大部分来自美国，但是由于美国没有大的研究中心愿意把化疗作为辅助治疗。这两项研究的结果呈阳性，研究继续进行。到1991年，由于多种有效的化疗药物和激素的治疗、早期更好的诊断工具、以及精心设计的临床试验，乳腺癌的死亡率开始下降，这一趋势开始延续。早期诊断和肿瘤切除术、再加上系统的治疗，与乳腺癌相关治疗的死亡率大大降低，并且具有很好的美观效果。这些进步已经完成了抗击癌症的使命，即：“资助研究、减少癌症的发病率和死亡率。”

反过来，乳腺癌辅助治疗的成功对其他癌症（如大肠癌）的术后药物治疗有借鉴意义。由于早期诊断、预防和辅助治疗，在过去的四十年中，大肠癌的死亡率已经下降了40%。

癌症治疗中另一个典型的变化发生在2006年，Druker等人研究了靶向治疗药物（伊马替尼）在分子异常的慢性粒细胞白血病治疗中的疗效。该项研究证明针对特定的分子异常的靶向治疗可以把某些癌症转变成可控制的慢性疾病。从那时起，化疗已成为有针对性的治疗，并且现在的主要的研究就是寻找特定分子的靶向治疗药物，最近成功运用靶向治疗了一些很难治疗的肿瘤，例如：黑色素瘤和肺癌。

直到最近，手术、化疗和放疗是治疗癌症的三架马车。在过去的25年中，免疫治疗已作为癌症治疗的重要组成部分。抗体在19世纪80年代被发现，关于免疫学的主要研究开展了将近100年；但是对癌症治疗的效果不大。1975年，K?hler 和 Milstein通过培养融合的骨髓瘤细胞和小鼠的正常免疫B细胞的方法研制抗体。能够大量获得单一的抗体使抗体治疗癌症获得成功；自从1997年开始，FDA批准了利妥昔单抗治疗B细胞淋巴瘤，之后批准了其他种类的抗体，这些抗体大部分是通过抑制肿瘤细胞表面生长因子受体来发挥作用的。

20世纪60年代初，虽然无法控制体外的T细胞严重妨碍了肿瘤免疫的研究，但是明确了细胞免疫而不是体液免疫在实验癌症的免疫杀伤中起重大作用。1976年T细胞生长因子（后来称为白细胞介素-2）的发现具有开创性，它刺激了之后大量关于这方面的试验以及人类癌症的细胞免疫反应的研究。1985年，使用白细胞介素-2治疗转移性黑色素瘤和肾癌后复发的研究第一次清楚地表明，免疫治疗可抑制侵袭性转移性疾病的复发。白细胞介素?2在1992年被批准用于治疗转移性肾癌、1998年用于治疗转移性黑色素瘤。随后的免疫调剂因子的发展，例如伊匹单抗，细胞转移疗法的发展，以及利用遗传工程的淋巴细胞来治疗癌症的发展为调节癌症免疫治疗复发提供了额外的证据。随着越来越多的使用这些治疗，癌症治疗变成了四架马车。

肿瘤的预防无论癌症治疗有多么的容易，癌症的预防更加重要。但是癌症的预防是一个可望而不可及的目标。图二显示了肿瘤预防方面三个显著的成功途径：揭示病毒和肿瘤之间关系、化学预防的方法、吸烟在肿瘤发病中的因素。当了解肿瘤的发病原因时，预防最主要的问题就是改变现在人们的一些习惯。尼古丁是已知最有成瘾性的物质之一，从所周知，吸烟或者被动吸烟是迄今为止导致癌症最常见的原因，估计其导致的死亡占癌症死亡人数的40%。早在1912年有人就认为吸烟可能与肺癌有关，到20世纪50年代流行病学证据确证。这些发现促使1964年发表了外科医生关于吸烟和癌症关系的报告、1965年在烟盒上贴警示标志、1970年禁止烟草广告。这些和其他一些强制性广泛宣传公共健康的措施使吸烟人数显著减少，减少到只有美国1950年一半的水平；这些措施是由美国癌症协会得到美国国立癌症研究所的支持下强烈要求的。烟草中成千上万有害物质的消散需要时间，直到1990年男性肺癌的发病率开始下降，随后1991年肺癌死亡率开始下降。

迄今为止，发明一种癌症疫苗的历史性目标仅限于癌症是由病毒感染引起的。甚至当病毒的原因已被确定，从发现到预防所用的时间依然很长。人类乳头状瘤病毒于1907年被发现，但是它与子宫颈癌的关系直到1976年才确定，而一种用于防止年轻女孩感染病毒的疫苗直到2000年才通过FDA的批准。乙肝病毒于1967年发现，1974年确定该病毒与肝癌有关。1984年的研究表明：可通过接种乙肝疫苗预防乙型肝炎和肝癌。自从那时候起，在世界的一些地区，新生儿接种乙型肝炎病毒疫苗已成惯例。因为据估计，20%的癌症是由某种方式的病毒引起，疫苗的进一步发展有很好的前景。

使用药物可以有效的预防癌症。抗雌激素可以防止乳腺导管原位癌和减少乳腺癌的发病率，非那雄胺可以预防前列腺癌，而普通的阿司匹林可预防大肠癌。然而，这种方法没有得到广泛应用，因为为了预防癌症，大量健康人却暴露于潜在的有毒物质中是不明智的。

现在和未来的生存率

图表一显示的是发现肿瘤相关大事相对应年份的癌症生存率的变化情况。图表一和图表二显示的是癌症的发病率和死亡率的变化，图中的符号从一个特定的癌症死亡率开始下降。在20世纪70年代找到了成功的治疗方法不久后，儿童白血病和霍奇金淋巴瘤这些特定疾病的死亡率开始急剧下降。这些疾病的发病率过低很少影响整体癌症死亡率。在引入更好的早期诊断和预防措施以及有效的辅助治疗常见的癌症后，例如：乳腺癌和结肠癌，整体死亡率开始下降。在20世纪60年代末，刚刚通过国家癌症法案之前，所有癌症的五年相对生存率为38%,而现在是68%。直线的预测表明到2015年五年生存率会升高到80%。美国自从1990年开始，癌症整体死亡率下降24%。直线的预测表明到2015年，癌症整体死亡率将减少约38个百分点。

然而，这些预测几乎肯定是低估了，因为这些预测是建立在从现在到2015年癌症方面的控制很少有变化的情况下建立的。现在大多数癌症相关数据的下降是因为老的诊断、预防和治疗技术广泛开展以及对抗癌相关研究提供资金刺激。然而，该投资的最大回报（由国家癌症法案发起的非常分子**的临床研究成果）尚未到来并且不能使用目前的统计数据作出推测。

未来

2000年的人类基因组测序对所有相关医学学科有着深刻的影响。测序相关的成本使人们想起了摩尔定律，每二年成本减半。一个个体基因组测序花费只要一百美元，这在将来是不难预见的；基因组测序将来会是常规检查的项目。这样的公司已经存在。

第二代和第三代深度测序可以揭示癌症相关的复杂性并且毫无疑问会发现尚未被揭露的癌症相关方面的联系。然而，将来我们会面对这样一个现实：癌症患者或者相关癌症风险增加的人会基因组测序作为常规检查，比较癌前病变和肿瘤组织。发现异常突变的基因将成为相关靶向药物治疗的靶点，如果这些效果是近年来靶向治疗真实的写照，在未来预防和治疗癌症的能力会更加提高。把癌症转变成可治愈或慢性疾病对经济和社会的影响将是令人喜悦的，同时任务也艰巨的。该篇文章对癌症相关研究200年的概述对今后的研究有非常重要的帮助。