非酒精性脂肪肝治疗进展

【关键词】 非酒精性脂肪肝；胰岛素抵抗；氧化应激；疗效

正常人每100 g肝湿重约含4～5 g脂类，其中磷脂占50％以上，甘油三酯占20％，游离脂肪酸占20％，胆固醇约7％，余为胆固醇酯等。当肝细胞内脂质蓄积超过肝湿重的5%，或组织学上每单位面积见1/3以上肝细胞脂变时，称为脂肪肝。临床上常根据饮酒与否，将其分为酒精性和非酒精性。安徽医科大学第二附属医院肝病科郜玉峰

非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）虽通常被认为是一种良性及静止的病变，但可在较短期内发展为不可逆的肝损害，其肝纤维化的发生率高达25%，且约1.5%～8%的患者可进展为肝硬化［1］。因此积极防治脂肪肝对阻止慢性肝病进展和改善预后有着十分重要的意义。

非酒精性脂肪肝治疗模式主要分为针对代谢综合征（肥胖、高胰岛素血症或胰岛素抵抗/糖尿病）及针对氧化应激和提供细胞保护作用。

1 控制体重

肥胖始终伴随着非酒精性脂肪肝，减轻体重是对非酒精性脂肪肝最基本的治疗［2］，减轻体重策略分为内科治疗（节食伴或不伴运动）和外科治疗。内科治疗包括节食、运动或两者结合。Suzuki A等［3］检测348例非酒精性脂肪肝伴有丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）升高的患者，通过减轻体重（≥5%）或改变生活方式随访1年，发现有136例患者ALT恢复正常，提示减轻体重（≥5%）并且有规律运动对治疗非酒精性脂肪肝治疗是有益的。

最近，外科治疗肥胖变得越来越流行，外科治疗肥胖包括两个范畴:胃减积性和限制吸收手术［4］。胃减积性手术通过减少胃的储存容量来降低热量吸收。它包括垂直捆绷式胃成形术和腹腔镜下可调节捆扎带胃减积术。限制吸收手术（如空回肠短路术、十二指肠移位术、胆胰转流术）通过缩短有效吸收功能的小肠来减少营养的吸收。

外科手术控制体重可以改善糖尿病、高胰岛素血症及高血压。瑞典肥胖研究组织把肥胖患者随机分为两组，一组外科手术减肥，一组传统方法减肥，这项研究提示：肥胖外科治疗能更好地降低心血管危险因素：糖尿病、高胰岛素血症及高血压［5］。

最近，Dixon等［6］研究发现，通过腹腔镜下可调节捆扎带胃减积术减轻体重对非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）治疗有效，这个操作可减轻体重而不改变胃的结构和功能。对36例患者两次肝活检，一次在手术前，另一次在第二次手术前或随访中，结果23例达到非酒精性脂肪性肝炎，但再减轻（34±17）kg，只有4例患者达到这个标准，提示非酒精性脂肪性肝炎有82％的患者得到恢复。相似的有18例患者肝纤维化评分为2分或更高，治疗后只有3例得到2分以上。伴有代谢综合征的患者通过减肥可使肝脏组织学减轻更为明显，这项研究显示，外科手术可使脂肪性肝炎患者组织学改善更加明显。

Kral等［7］对104例非酒精性脂肪肝患者实行胆胰转流术，每个患者在外科手术后（41±25）个月体重减轻（38±18）kg，其中28例患者肝纤维化得分减少，42例有新的纤维化，34例肝纤维化评分无变化。最初评分2～5分的患者肝纤维化得到改善，评分0～1分的患者肝纤维化程度加重，3例患者发展为肝硬化（2例肝纤维化3级，1例0级），研究者并不归咎纤维化加重为外科手术或体重减轻所致，而是由其他因素混杂而致，包括含铁血黄素沉积，胆汁阻塞，代谢综合征复发。此外有8例患者最初有肝硬化并经再手术后肝硬化完全缓解。这项研究显示，外科手术对于非酒精性脂肪肝的治疗有非常好的应用前景。

2 改善胰岛素抵抗

代谢综合征另外重要的组成部分是糖尿病和胰岛素抵抗，胰岛素抵抗是非酒精性脂肪肝患者的一个基本特征。对胰岛素抵抗治疗有两类模式。一类用二甲双胍改善肝脏胰岛素抵抗。14例非酒精性脂肪肝患者服用二甲双胍（1.5 g/d）4个月后，发现超声和生化指标得到改善，但缺乏组织学改变证据［8］。在其后一项研究中，Nair等［9］对15例经组织学证实为NAFLD的患者予以二甲双胍［20 mg/（kg?d）］治疗1年，发现最初3个月丙氨酸氨基转移酶和胰岛素抵抗有所改善，但3个月后胰岛素抵抗没有进一步改善，并且转氨酶水平又恢复到治疗前水平。两项研究均显示二甲双胍是安全、可耐受的，但二甲双胍确切作用尚需通过更多的随机对照试验来评估。另外，治疗NAFLD的方法是通过噻唑烷二酮类来改善胰岛素抵抗。Caldwell等［10］对10例组织学证实为NASH的患者予以曲格列酮治疗6个月，发现有7例患者转氨酶恢复正常。但肝组织学检查仍表现为脂肪性肝炎，甚至有部分患者因应用该药出现严重肝功能损害而行肝移植，因此，曲列格酮已经从市场退出。

此外，有两项研究评价新的噻唑烷二酮类在NASH中的应用，Tetri等［11］报道了48例肝组织活检证实NASH的患者，给予罗西格列酮（4 mg，2次/d）治疗48周。治疗结束后，这些患者显示胰岛素抵抗及生化组织学得到改善。Promrat等［12］使用西格列酮治疗18例患者（30 mg/d，共48周）与罗西格列酮相似，西格列酮也可改善患者转氨酶、组织学及影像学指标。在两项研究中，有2/3患者体重增加，并出现生化指标异常，停药后又恢复正常。在这些药物研究中尚缺乏随机、安慰剂对照研究。

3 调节血脂

高脂血症是代谢综合征的另外一个特征，通常脂肪肝患者有高脂血症。尽管目前有几种降脂药物应用于脂肪肝的治疗中，但大部分这些研究仅报道只有生化指标的提高，并且大多数降血脂药物具有肝毒性，可导致胆汁淤积、黄疸、药物性肝炎、肝硬化或急性肝功能衰竭等，因此对NAFLD患者是否降血脂尚有争议。Kiyici等［13］对7例NAFLD患者，给予阿伐他汀治疗1年，结果证实阿伐他汀对肝细胞气球样变及炎症有重要的改善作用。此外，一个随机对照试验对46例患者给予吉非罗齐治疗，结果发现患者转氨酶明显下降，但缺乏组织学证据［14］。在另外一项随机对照双盲试验中，Zelber-Sagi S等通过对52例NAFLD患者分别给予奥利斯特和安慰剂（120mg 3次/d）治疗6个月，发现奥利思他可减轻体重，降低转氨酶水平，并能改善肝脏脂肪变性［15］。此外，中药当归、丹参、泽泻、小柴胡汤等具有降脂、抗炎、抗氧化作用，对治疗脂肪肝有一定疗效，目前临床研究甚多，但缺乏大样本的随机对照双盲试验来证实。

4 抗氧化剂

氧化应激学说是非酒精性脂肪性肝炎发病机制中的重要一环，大量研究集中在抗氧化剂研究。抗氧化剂维生素E可使细胞免于氧自由基和脂质过氧化的损伤。目前复合维生素E已经用于非酒精性脂肪性肝炎的临床治疗研究中。在一项初步研究中，11例有脂肪肝肥胖患者给予维生素E（400～1200 IU/d），所有患者均显示肝脏酶学恢复正常［16］。另外一项研究，给予12例非酒精性脂肪性肝炎、10例单纯性脂肪肝患者维生素E（300 IU/d）治疗12个月，肝脏酶学指标与基础值相比有明显改善［17］。但维生素E长期应用的有效性和安全性尚缺乏研究。

其他的抗氧化剂治疗包括乙酰半胱氨酸、己酮可可碱、甜菜碱。甜菜碱是一种胆碱代谢物，可增加S-腺苷甲硫氨酸水平。在一项10例非酒精性脂肪性肝炎患者研究中发现，甜菜碱可改善NAFLD患者转氨酶和组织学水平［18］。另一项研究观察用乙酰半胱氨酸治疗NAFLD患者3个月，结果发现患者生化指标有了很大改善［19］。对组织学证实非酒精性脂肪性肝炎患者给予己酮可可碱治疗6个月（400 mg，3次/d），可改善胰岛素抵抗及生化指标［20］。

5 熊去氧胆酸

熊去氧胆酸的细胞保护作用也用来治疗非酒精性脂肪性肝炎患者。在一项24例NAFLD患者研究中，熊去氧胆酸［13～15 mg/（kg?d）48周］可改善血清转氨酶及改善肝细胞脂肪性变［21］。随后一项随机对照研究对166患者用安慰剂或熊去氧胆酸［13～15 mg/（kg?d），48周］，研究显示相对低的熊去氧胆酸剂量与安慰剂相比具有相似的组织学和生化学改善，大剂量熊去氧胆酸或熊去氧胆酸合并其他药物研究尚缺乏相关研究［22］。

6 肝移植

NAFLD是进展性疾病，可发展为失代偿性肝硬化，可能并发消化道出血或肝癌而死亡。失代偿期肝硬化进行原位肝移植可使患者生存率明显提高，但NAFLD特别是NASH似有术后复发倾向。

7 小结

非酒精性脂肪肝是慢性肝病的一个常见原因，大多数脂肪肝伴随着代谢综合征（肥胖、糖尿病和高脂血症），提示非酒精性脂肪肝是代谢综合征在肝脏上的表现。非酒精性脂肪肝预后依赖他的组织学类型，单纯性脂肪肝仅仅是疾病的开始，非酒精性脂肪性肝炎是疾病进一步进展，即使是单纯性脂肪肝，也能加重其他肝病如慢性丙型肝炎。虽然很多药物用于非酒精性脂肪肝治疗，但还缺乏有效的治疗措施，但是阻断胰岛素抵抗（对过度肥胖患者手术，胰岛素敏化）是有希望的治疗手段，可能将来对NAFLD的有效治疗需要2个或更多的药物介入。

 

脂肪肝可选用药物有哪些

脂肪性肝炎的发病机制目前广泛接受的理论是“二次打击”假说。第一次“打击”是胰岛素抵抗，引起脂肪酸和甘油三酯在肝脏沉积，形成肝细胞脂肪变，然后在此基础上发生第二次“打击”即氧化应激和脂质过氧化反应，造成肝细胞损伤和炎症反应。第二次打击增加了肝细胞对凋亡和坏死的易感性，促进肝纤维化和肝硬化的 发生和发展。大约98％的NAFLD患者存在胰岛素抵抗，在脂肪肝的形成过程中，胰岛素抵抗贯穿于“二次打击”的始终。

脂质过氧化和继发微细胞结构损伤是非酒精性脂肪性肝病(非酒精性脂肪性肝病)从相对稳定的肝细胞脂肪变进展为非酒精性脂肪性肝炎的主要机制。脂质过度氧化产生大量氧自由基损害细胞器，刺激信号通路引起纤维化和细胞损伤。抗氧化剂通过阻断脂质过氧化的反应链改善和减弱“二次打击”效应，避免降血脂和减肥药物可能诱发的肝胆损伤，减轻甚至逆转脂肪性肝炎患者的肝内炎症、坏死及纤维化，因而可有效治疗非酒精性脂肪性肝炎。这些药物包括维生素E、谷胱甘肽(GSH)及其前体药物(腺苷蛋氨酸、N-乙酰半胱氨酸、甜菜碱、硫普罗宁、磷脂酰胆碱等)、水飞蓟素、牛磺酸、熊去氧胆酸、有机硒及二氯醋酸二异丙胺等，并被作为临床最常选用的护肝药物，用于非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化的治疗。目前研究认为一些有希望的其他药物如普罗布考、锌制剂、ω3不饱和脂肪酸、姜黄、蜂胶、大蒜素、藻蓝蛋白等可用于非酒精性脂肪性肝病的抗氧化治疗，可能对改变非酒精性脂肪性肝炎患者酶学异常等具有作用。

也有研究认为，与安慰剂或其他治疗方法相比，抗氧化剂虽可显著改善患者ALT水平，降低γ-GT水平，但无临床相关性。目前尚无充足的研究资料支持或反对抗氧化剂治疗非酒精性脂肪性肝病或非酒精性脂肪性肝炎的有效性，还需进行大型前瞻性随机临床试验研究。

维生素E：维生素E是一种基本营养素，确切功能尚不明确，属于亲脂性抗氧化剂。作为抗氧化剂，维生素E有防止膜及其他细胞结构的多价不饱和脂酸，使免受自由基损伤；保护红细胞免于溶血，保护神经与肌肉免受氧自由基损伤，维持神经、肌肉的正常发育与功能；也可能为某些酶系统的辅助因子。目前已证实AFLD患者中存在维生素E缺乏，导致肝脏对脂肪的代谢功能减弱。维生素E已作为保肝药物广泛应用于实验室中四氯化碳或局部缺血导致的肝损害。维生素E还具有多种潜在的作用，如膜稳定性、降低NF-κB的活性和减少TNF的产生。有临床研究资料显示，补充维生素E 400～1200 IU/d可明显降低血清转氨酶水平，肝活检结果显示肝脏脂肪变性好转，组织学未见明显改善。值得注意的是，关于维生素E的大多数临床研究均同时应用维生素C(抗坏血酸)，可能与维生素C催化维生素E的抗氧化的作用有关。一项研究报告显示，维生素E和维生素C联合给药(1000IU和1000mg)，持续6个月，与对照组相比，肝纤维化明显改善，但坏死性炎症和ALT未见好转，组织学也未见明显改善。另外也有资料显示，维生素E与胰岛素增敏剂吡格列酮联合使用，能使肝脂肪变程度明显降低。

谷胱甘肽(GSH)：还原型谷胱甘肽(GSH)是人类细胞质中自然合成的一种肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，含有巯基(-SH)，广泛分布于机体各器官内，为维持细胞生物功能起重要作用。本品参与体内三羧酸循环及糖代谢，能激活多种酶，从而促进糖、脂肪及蛋白质代谢，并能影响细胞的代谢过程；它可通过巯基与体内的自由基结合，可以转化成容易代谢的酸类物质从而加速自由基的排泄，可减轻组织损伤，促进修复。通过转甲基及转丙氨基反应，GSH还能保护肝脏的合成、解毒、灭活激素等功能，并促进胆酸代谢，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性维生素(A、D、E、K)。

N-乙酰半胱氨酸：为还原型谷胱甘肽(GSH)的前体，其肝脏保护作用的机制可能与维持或恢复谷胱甘肽水平有关；另外，乙酰半胱氨酸也可能通过改善血液动力学和氧输送能力，扩张微循环发挥肝脏保护作用。有学者给非酒精性脂肪性肝炎患者应用N-乙酰半胱氨酸1g/d治疗3个月，结果发现治疗后血清转氨酶水平显著下降。

S-腺苷蛋氨酸：是存在于人体所有组织和体液中的一种生理活性分子。它作为甲基供体(转甲基作用)和生理性巯基化合物(如半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽和辅酶A等)的前体(转硫基作用)参与体内重要的生化反应。在肝内，通过使质膜磷脂甲基化而调节肝脏细胞膜的流动性，而且通过转硫基反应可以促进解毒过程中硫化产物的合成。只要肝内腺苷蛋氨酸的生物利用度在正常范围内，这些反应就有助于防止肝内胆汁郁积。临床上，S-腺苷蛋氨酸主要用于胆汁淤积性肝病的治疗。

多烯磷脂酰胆碱：是从大豆中浓缩提取的一种磷脂，主要活性成分为多聚磷脂酰胆碱二酰甘油或多聚乙酰卵磷脂，是构成所有细胞膜和亚细胞膜的重要组成部分。其化学结构与内源性卵磷脂相似，但因它含有丰富的多种多价不饱和脂肪酸(亚油酸、亚麻酸和油酸)，所以在功能上比体内的磷脂更优异。口服或静脉给药后，通过淋巴或血液途径最先到达肝脏并主要聚集于肝脏，进入细胞膜和亚细胞膜内，以整个分子主动地和肝细胞膜或细胞器膜相结合，变成生物膜的一部分，从而增加膜的完整性、稳定性和流动性，且这种结合的过程并不消耗能量。多烯磷脂酰胆碱能使受损的肝功能和酶活力恢复正常，调节肝脏的能量平衡，促进肝组织再生，将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式，减少氧应激与脂质过氧化等功能，从多方面保护肝细胞。有临床研究显示，口服多烯磷脂酰胆碱0.5g，每日3次，治疗6个月，能显著改善血清生化指标TC、TG、ALT、AST，减轻肝脏脂肪沉积。

甜菜碱：是一类能有效改善炎症及纤维化程度的抗氧化剂，普遍存在于动、植物体内，具有“生命甲基化剂”之称。β-甜菜碱是蛋氨酸代谢通路的一个组分，提供甲基的能力是胆碱的数倍，是蛋氨酸的3.8倍，其在酒精性肝病动物模型中能增加S-腺苷蛋氨酸水平并保护脂肪变的肝脏。动物实验表明，口服浓度为1%的甜菜碱可以减轻高蔗糖饮食造成的肝脏脂肪浸润。人体实验表明，口服甜菜碱1年可使非酒精性脂肪性肝炎患者血ALT水平降低或恢复正常，脂肪变性、炎性坏死和纤维化程度得到明显改善，且药物副作用轻微。

硫普罗宁：为含巯基化合物，具有激活代谢酶，改善蛋白质代谢，以及解毒作用，用于治疗和改善各种肝炎患者的肝功能和临床症状。

水飞蓟素：是一种可抗氧化、抗纤维化的植物提取物，其作为药物使用约有2000年的历史，包含有4种黄酮木脂素异构体，其中水飞蓟宾活性最强、最常用。本品具有稳定肝细胞膜及保持其完整性的作用，并通过促进肝细胞的超微结构复原正常肝细胞的分裂及生长，提高RNA及蛋白质合成能力，提高网状内皮系统制造巨噬细胞的能力，同时加强其活性，促进脂肪转移及抗氧化作用，防止脂肪过度氧化及浸润，促进肝脏代谢功能，以保护正常细胞，促进受损害细胞复原。研究表明水飞蓟素能延缓狒狒的酒精性肝纤维化发展，很好地保护不同毒素引起的肝细胞损伤，其作用主要包括抗氧化、控制炎症反应、增强糖脂化和谷胱甘肽的作用、稳定细胞膜、免疫调节和肝细胞再生，可以改变胆汁淤积的组织结构和分子结构。实验表明，水飞蓟素可以减少小鼠脂质的过氧化和肝星状细胞的活性，改善胰岛素抵抗、减轻肝脂肪变性以及降低血浆肝纤维化的标志物水平，具有很好的安全性和有效性，患者耐受性好。

牛磺酸：为一种含硫氨基酸，存在于动物体内，具有多种生理活性。包括：①护肝、利胆作用。本品可促进胆汁分泌，解除胆汁阻塞，与胆汁酸结合可增加胆汁通透性，具有利胆作用。亦可降低肝脏胆固醇含量，减少胆固醇结石的形成。同时，本品还可降低血清丙氨酸转移酶(ALT)，对肝脏有保护作用。动物试验证明，本品能预防实验小鼠因四氯化碳引起的ALT升高，有促进急性肝炎恢复正常和预防脂肪肝的作用。②降血糖作用。兔静脉注射或狗口服本品后均可出现胰岛素样降血糖作用，作用虽弱但持续时间较长。实验表明本品的降血糖机制是直接作用于肝和肌细胞膜的胰岛素受体。此外，本品尚有营养作用，可增强营养物质对细胞的通透性，有利于脂质、磷脂代谢，增强脂溶性维生素、激素等的吸收。

熊去氧胆酸：是一种溶解胆固醇性结石的药物，具有促进内源性胆汁酸的分泌，减少重吸收的作用；拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒作用，保护肝细胞膜；并具有免疫调节作用；使脂肪肝患者肝功能酶学异常以及肝细胞脂肪变程度明显减轻。有研究者用熊去氧胆酸(10?kg-1?d-1)治疗非酒精性脂肪性肝炎患者3个月，结果表明本品能降低非酒精性脂肪性肝炎患者血清酶[AST、ALT、γ谷氨酰转肽酶(γ-GT)]水平，但不能改变肝脏脂肪沉积。有人采用熊去氧胆酸(300mg，2次/d)+Vit E(400mg，1次/d)治疗非酒精性脂肪性肝病且ALT水平升高的患者，发现治疗后ALT水平全部恢复正常，且疗效优于单纯体重控制组。还有人发现联合应用Vit E(600U/d)和Vit C(500mg/d)治疗非酒精性脂肪性肝病的效果与熊去氧胆酸(10mg?kg-1?d-1)的疗效相似，但更安全、经济。现有研究表明，在众多保肝药物中，以熊去氧胆酸防治非酒精性脂肪性肝病的前景最好，在基础治疗的同时加用熊去氧胆酸可改善非酒精性脂肪性肝病患者生化指标，并可能促进肝组织学炎症、坏死程度减轻，肝脂肪变性消退，值得临床推广应用。熊去氧胆酸作为一线用药尤其适用于伴有胆汁淤积、胆石症以及快速减肥的非酒精性脂肪性肝病的治疗。

有机硒制剂：硒是人体必需的微量元素，与脂肪肝患者脂质代谢、脂质过氧化密切相关。缺硒可导致低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、TG和TC合成增加。硒是组成谷胱甘肽(GSH)过氧化物酶的辅酶，补充硒可以促进GSH过氧化物酶合成，保护人体免受自由基的侵害。补充硒还可改善肝细胞结构和功能，阻止肝纤维化的产生。动物实验发现，补硒可显著降低高脂血症大鼠血清TG，升高HDL-C水平；补硒组大鼠血浆GSH过氧化物酶和超氧化物歧化酶活性明显升高，肝脏病理切片亦显示其肝脏脂肪变性程度明显减轻。

二氯醋酸二异丙胺：本品主要成分为二氯醋酸二异丙胺和葡萄糖酸钠。⑴对脂肪肝的影响：①消耗肝脂肪：本品体内分解为二异丙胺和二氯醋酸，前者在ATP活化作用下生成甲硫氨酸，后者代谢为甘氨酸，在甘氨酸裂解酶作用下生成甲基四氢叶酸，同时供能。二者均可提供甲基，促进胆碱合成。胆碱与肝脂肪作用，生成卵磷脂，促进肝脂肪分解。②转运肝脂肪：卵磷脂、肝脂肪、胆固醇与载脂蛋白结合成脂蛋白，脂蛋白易溶于血浆，从而将脂肪由肝内转运到肝外，减少肝内脂肪聚集。③本品能降低动脉血中的甘油及游离脂肪酸的浓度，减少肝脏对甘油的吸收。同时刺激甘油三酯结合极低密度脂蛋白(VLDL)入血，从而有效抑制肝脏甘油三酯的合成。⑵对脂代谢的影响：本品通过抑制激素敏感性脂肪酶的活性，抑制脂肪动员，通过抑制合成胆固醇限速酶(HMGCoA还原酶)的活性，抑制胆固醇的合成，通过抑制柠檬酸-丙酮酸循环中的柠檬酸合成酶及乙酸辅酶A羟化酶的活性来抑制脂肪酸的合成。⑶肝保护作用：本品可改善肝细胞的能量代谢。通过促进膜磷脂的序贯甲基化，增强肝细胞膜增强的流动性，提高作为胆汁分泌和流动的主要动力Na+-K+-ATP酶的活性，促进受损肝细胞的功能修复，提高组织细胞呼吸功能及氧利用率；提高脂肪酸的代谢活性，加速脂肪酸的氧化为肝脏功能恢复创造条件。

复方丹参滴丸：本品由丹参、三七、冰片制成，具有多方面作用，包括⑴改善心功能。能扩张冠状血管、增加冠脉血流量，降低心肌耗氧量，抗心肌梗塞。⑵改善血流变。有抗血小板粘附、活化、聚集；降低血粘度；降血脂作用。⑶改善微循环。⑷可有效清除氧自由基。⑸良好的钙通道阻滞剂。⑹具有膜稳定作用。

熊去氧胆酸防治非酒精性脂肪肝效佳

　　近年随着肥胖、糖尿病等发病率的增加，非酒精性脂肪肝的发生率亦随之增加，必须引起警惕和加强防治。轻度脂肪肝多无需特殊治疗，重在针对原发病加以控制。但对中、重度的脂肪肝，尤其是合并肝损害的患者来说，则要在控制原发病，加强生活与饮食调理的基础上给予适当药物治疗。目前用于非酒精性脂肪肝治疗的药物主要分为两类，一类是保护肝脏的药物，一类是抗氧化剂。熊去氧胆酸兼具抗氧化作用和保护肝脏作用，用于非酒精性脂肪肝合并肝病的防治疗效甚好。

　　研究表明，氧化应激／脂质过氧化是引起脂肪肝发生炎症、坏死和纤维化的主要发病机制，因而提高肝细胞抗氧化能力，对于病情的缓解和延缓具有积极意义。熊去氧胆酸可增强肝脏过氧化氢酶的活性，具有抗氧化作用，能够稳定肝细胞膜，保护线粒体功能，抑制细胞凋亡及提高机体调节免疫功能。同时，熊去氧胆酸还具有较强的利胆作用，促进胆汁分泌和排泄，并抑制胆固醇的合成，有利于降低血脂。这些效应的相互作用，使得熊去氧胆酸成为拮抗脂肪肝合并肝病的一线药物，目前在国外已被列为控制非酒精性脂肪肝的首选药物。

　　熊去氧胆酸的应用是在明确诊断中、重度脂肪肝且有肝损害表现，可在生活与饮食调理，给予保护肝脏药物的基础上加用熊去氧胆酸，每次2片（100毫克），每日3次口服，疗程为12?18周。临床观察显示，熊去氧胆酸的不良反应很少，除偶尔引起患者轻度腹泻外，未见其他不良反应。

熊去氧胆酸在慢性肝病中的应用及机制

熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)为亲水性胆汁酸,具有利胆、细胞保护、抗凋亡、抗氧化和免疫调节等重要作用,是目前唯一被FDA批准用于治疗胆汁淤积性肝病的药物,已广泛地用于临床各种肝病治疗,取得了较好的疗效.

保肝药物防治非酒精性脂肪性肝病临床价值

保肝药物包括抗氧化制(维生素E、水飞蓟素、还原型谷胱甘肽、甜菜碱等)和其他类型药物(多烯磷脂酰胆碱、熊去氧胆酸、硫普罗宁、甘草酸制剂、己酮可可碱等),是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)防治的合理选择,但尚无特效药.循证医学显示,其可改善临床症状,降低转氨酶,但没有足够证据证实可改善肝脏组织学和延缓疾病进程.保肝药物适用于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者,一般选用1～2种,应和基础治疗配合,以提高疗效.

                    非酒精性脂肪性肝病的抗氧化治疗

脂质过氧化和继发微细胞结构损伤是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）从相对稳定的肝细胞脂肪变进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的主要机制。过度氧化的不饱和脂肪酸产生氧自由基（活性氧类）破坏细胞器、激发信号传导通路导致微细胞结构损伤和纤维化。抗氧化剂通过阻断脂质过氧化的反应链改善和减弱“二次打击”效应，可有效治疗NASH。这些药物包括维生素E、S-腺苷蛋氨酸（SAMe）、甜菜碱和熊去氧胆酸等，已被用于实验动物和人类NASH、肝纤维化和肝硬化的治疗，并发现了一些有希望的药物。