米 力 农（鲁 南 力 康）临床应用

围手术期的强心剂
心脏手术患者围手术期常用于增强心肌收缩力的药物有强心甙类(如地高辛、去乙酰毛花苷等)及儿茶酚胺类(如肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺等)。
弊端：强心甙类起效慢，且治疗剂量范围窄，容易发生中毒；儿茶酚胺类大剂量使用可产生耐药性，且常引起心律失常、血管过度收缩、心肌耗氧量(MVO)增加等不良反应。河南省胸科医院心外科张瑞成
围手术期的强心剂
不良反应与此类药物所固有的药理特性有关，即其效应需通过兴奋心肌β受体，提高细胞内cAMP浓度，增加胞质内游离Ca2+含量，加强肌动、肌球蛋白结合，提高心肌纤维收缩率和强度，发挥正性肌力作用。
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在对急、慢性心衰患者的治疗中有没有一种既能加强心肌收缩力、增加心排血量，又能扩张血管、降低体循环和肺血管外周阻力、减轻心脏前后负荷的药物？
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 磷酸二酯酶抑制剂Ⅲ（PDEⅢ） --米力农
鲁南力康
通用名：米力农注射液
                Milrinone Injection     
米力农是高效、低毒的第二代双吡啶酮类强
   心剂，属于非洋地黄类、非儿茶酚胺类正性肌力药物。
在美国等多国，静脉注射米力农已被广泛用
  于改善心力衰竭病人的心脏功能。

米力农的作用
正性肌力
舒张血管，降低体、肺循环阻力
提高心室舒张期顺应性
米力农具上述三种效应同时，不增加心肌耗氧，有效改善心肌的血氧供应。
Milrinone in The USA
Children’s Hospital ，Boston
  Milrinone 0.375-0.75ug/(Kg.min)
  Dopamine  3-5 ug/(Kg.min)  
UVA Hospital
  Epinephrine  0.02-0.5 ug/(Kg.min)
 

米力农的药理作用
 米力农与心肌磷酸二酯酶Ⅲ的酯化部分结合，抑制磷酸二酯酶Ⅲ对cAMP降解，使心肌细胞内cAMP浓度增加，从而激活cAMP依赖的蛋白激酶，开放电压依赖的Ca2+通道，使Ca2+内流增加。内流的Ca2+促进肌浆网释放Ca2+，Ca2+与收缩蛋白相互作用，产生正性肌力效应。
米力农的药理作用
米力农抑制血管平滑肌磷酸二酯酶Ⅲ，使
  平滑肌细胞内cAMP浓度增加。刺激肌浆
  网摄钙而使血管平滑肌松弛，血管扩张。
动、静脉扩张，心室的前、后负荷降低，
    从而提高心输出量(CO)。

米力农的药理作用
与其他强心药作用机理不同，应用米力农后，射血阻抗减小和舒张期心室顺应性的改善，完全抵消了由心肌收缩力增强而带来的心肌耗氧量的增加！这对于治疗β肾上腺素能受体功能缺陷的充血性心力衰竭（CHF）患者意义重大。

米力农的药理作用
调整胰岛素的分泌
  糖尿病小鼠口服米力农后，血浆中的胰岛素含量增加。
  对非依赖胰岛素型、过度肥胖引起的糖尿病
    和精瘦型的糖尿病，米力农具有选择性的
    抑制磷酸二酯酶的效应，可调整胰岛素分
    泌和治疗糖尿病。
米力农与内脏氧供和炎症反应
Mollhoff等对22例冠脉搭桥术(CABG)后病人的内脏氧供和循环炎症反应进行了分析评价。与对照组相比，米力农可中和胃肠道的过酸环境，明显提高胃肠粘膜内的PH值；米力农改善CABG后患者的内脏血流灌注，且这种作用不会因同时使用血管收缩剂而受到影响；米力农治疗组混合静脉和肝静脉血内毒素和IL-6水平明显降低，认为围术期小剂量使用米力农可以产生抗炎作用。

米力农与TNF-α
在心衰的发生和发展过程中，始终有神经内分泌参与。
TNF-α对心脏具有很强的负性变力作用。心衰患者血浆中TNF-α水平与心衰的严重程度直接相关。
米力农可显著减少TNF-α的产生，从而防治心力衰竭。

米力农药代动力学
米力农的半衰期(t1/2 )较儿茶酚胺类药物长，需
    先使用负荷量然后给维持量。
美国多中心的临床试验显示，随给药时间的
     延长，组织的药物含量渐趋饱和，有效的
     t1/2也相应地延长。例如给药10h后的有效t1/2
     比30min时的延长了约100min。

米力农用量与效应
米力农的心血管效应与剂量有关，小剂量时主要表现为正性肌力作用。当剂量逐渐增大到稳态的最大正性肌力效应时，其扩张血管作用也可随剂量的增加而逐渐加强。
多国学者研究了慢性CHF病人静点米力农后的血流动力学效应，证实其提高心脏指数(CI)的作用是剂量相关性的，其有效血药浓度为100～300ng／ml。
米力农与血流动力学
米力农对血流动力学的影响大致是：CI增加20% ~50% ，体循环阻力(SVR)下降20% ~30% ，平均主动脉压(mABP)下降0 ~10% ，平均肺动脉压(mPAP)下降10%~20 %，肺毛细血管楔压(PCWP)下降10% ~40 %，心率增快0~10%。
其总的效应相当于多巴胺加硝普钠。
米力农临床应用适应证

临床主要适用于对洋地黄、利尿剂、血管
  扩张剂治疗无效或效果欠佳的各种原因
  引起急、慢性顽固性充血性心力衰竭(CHF)。

还用于肺动脉高压(PAH)、心肌病、心脏
    手术后低心排出量综合征（LOS)。

   
米力农小剂量临床应用
静脉注射:负荷量25-75ug/kg，5-10min缓慢静注,以后0.25-1.0ug/(kg.min)，多数0.375-0.75ug/(kg.min)，维持3-7d。每日最大剂量不超过1.13mg/Kg。
米力农在临床应用中应选择尽可能低的有效剂量！
米力农剂量与效果
Feneck等学者对一组CO低[CI<2.5L/(min.m2)]而PCWP高(≥8mmHg)的成人患者进行观察。首先以50ug/Kg用10min给每个病人负荷量，然后分别以0.375、0.5、0.75 ug/(Kg.min) 维持12h。在三组病人中，均观察到米力农可以快速而持续地提高每搏输出量(SV)和CI，同时降低PCWP、SVR和PVR。不同剂量组间的效果无显著性差异。

米力农剂量与效果
Butterworth等：对刚脱离CPB的病人用50ug/Kg比25ug/Kg的负荷量有更高的效力，而50ug/Kg与75ug/Kg的负荷量等效，故推荐负荷用量为50ug/Kg。
Jeffrey等：0.375~0.75ug/(kg.min)的维持量是有效的，而0.25ug/(Kg.min)是无效的。

米力农剂量与效果
Bailey等：与成人相比，米力农在婴幼儿体内有更大的分布容积和更高的清除率。50ug/Kg的负荷量可以达到婴幼儿治疗的有效血药浓度。但如果仅予0.5ug/(kg.min) 维持量，在前30min内达不到有效的血药浓度。
James等：婴幼儿给完50ug/Kg的负荷量后，前30min先予3ug/(kg.min)维持量，然后再按常规剂量给药，即可达到有效的血药浓度。

米力农持续48h静脉应用
Anderson等对189例心衰患者进行了持续48h的静脉点滴米力农的治疗，结果显示，CO增加了33%-56%，SV增加33%-60%，PCWP和PVR分别下降24%-33%和15%-34%。99%患者血液动力学有改善。患者呼吸困难、水肿、乏力等症状均明显改善。
米力农长期静脉小剂量应用
Cesario等：10例终末心衰患者在家进行低剂量泵入米力农治疗，6h/d,3d/周，持续3个月，剂量为0.375-0.75ug/（kg.min）, 能有效减少PCWP ，无明显心率变化。患者对药物耐受性良好，观察期间无死亡，住院率减少4倍，身体情况和情绪评分表明症状好转。
米力农长期静脉小剂量应用安全有效！
米力农长期静脉小剂量应用
小剂量米力农治疗后，疗效并不随药物剂量的减少而降低，使用过程中主要不良反应较轻，其中室性心律失常发生比例减少。这可能是由于小剂量米力农使用后血管扩张，心脏前、后负荷减轻，室壁张力降低等因素使心律失常发生率降低，从而降低了心源性猝死的机率。而大剂量使用反而导致药源性心律失常发生。
米力农间断使用
Hatzizacharias等对36例患者进行了间断使用米力农的长期效果研究。开始先给50ug/kg负荷量（10min以上），以后给予0.5ug/(kg.min),每周3d，共4周，各种指标持续观察4个月。4周后mPAP、PCWP、SVR、PVR均明显降低，LVEF明显增加，心功能改善。
米力农与CPB心脏手术
CPB心脏手术后一个严重的并发症是LOS。以往儿茶酚胺类药常被用来帮助患者顺利脱离CPB，并在恢复过程中维持足够的CO。
儿茶酚胺促进cAMP的产生，而米力农使cAMP的水解减慢，这对术前即有CHF的病人尤其重要，因为这类病人的β肾上腺素能受体的水平是下调的。因此，当常规使用儿茶酚胺不能有效改善心脏功能时，米力农即可通过不同的途径对心脏产生有效的正性肌力作用。

米力农与CPB心脏手术
Chang等观察l0名婴儿心外科术后使用米力农的效果。结果显示，CI提高，LAP、RAP、平均SVR和PVR下降。
米力农可以改善婴儿心脏外科术后血流动力学状况。

米力农与CHF
多国多个中心的试验结果显示，在严重CHF患者中使用米力农可以增加心肌收缩力、提高SV，同时降低LVEDP、mABP、CVP、PCWP 、SVR和PVR 。米力农的这种作用呈剂量相关性。

米力农与CHF
顽固性重度CHF常规治疗基础上加用米力农是十分必要的。
米力农在重度心衰的治疗中尚没有找到可以替代的药物。

        
米力农与右心功能不全

研究认为，米力农防治心脏手术后右心功能不全，安全有效。

米力农与瓣膜病
20例行二尖瓣置换术患者，术后先用米力农50ug/kg静注，然后以0.5ug/(kg.min)维持。绐药后CI、SVI(每搏量指数)、LVSWI(左室每搏功指数）明显增高(P<0.05)，PCWP、SVR明显降低(P<0.05)。
重症瓣膜病术后，米力农改
    善血流动力学效果好。
米力农与CABG
冠脉搭桥手术(CABG)术中、术后动脉血管桥易发生痉挛。其最主要的机制是血小板的激活和血栓素A2的释放。
体外试验证实，米力农对移植动脉有强大的抗痉挛作用，因其可影响血小板的数量及活性，并对抗因血栓素A2类似物引起的动脉痉挛。

米力农与CABG
Salmenpera和Levy等学者的体外试验证实，米力农比其他磷酸二酯酶抑制剂Ⅲ(如氨力农和依诺昔酮)更有效地抑制由血栓素A2类似物引起的内乳动脉（ IMA ）收缩。
临床试验证实，米力农的推荐用量即可达到其对IMA的扩张作用。

米力农与CABG
防治桥血管痉挛的经验性治疗是使用硝酸甘油，但硝酸酯类药物会产生耐药性，且其血管扩张效用的发挥需依赖血管内皮的完整性。
试验已经证实，血管内皮受损不会影响米力农的扩血管作用。提示米力农可防治因IMA痉挛而造成的搭桥术后病人早期心肌缺血甚至猝死。

米力农与CABG
赵枫，徐志云，邹良建，梅举：体外循环下行CABG 术后发生低心排的66例患者随机分为3组（各22例）：A组持续予以多巴胺5ug/(kg .min) ；B组持续予以米力农0.5ug/(kg.min )；C组联合予以多巴胺5ug/(kg .min)和米力农0.5ug/(kg.min )。治疗前及治疗后30、60、120、180、240 min进行血流动力学测定、血气分析，计算出全身氧供指数(DO2I)及氧耗指数(VO2I)。

米力农与CABG
结果
  三组患者治疗后CI均较用药前显著升高(P<0.05)，升高的幅度依次为C组>B组>A组。治疗后A组HR、 mABP、外周血管阻力指数(SVRI)、肺血管阻力指数(PVRI)和mPAP无显著变化；B、C 两组SVRI、PVRI和mPAP均显著降低(P<0.05)；治疗后DO2I、VO2I各组间无显著差异，但与治疗前相比，DO2I显著增高(P<0.05)，VO2I无明显变化，VO2I/DO2I均显著降低(P<0.05)。
米力农与CABG
结论
 CABG术后低心排时应用正性肌力药可促进心肌收缩功能的恢复，并可提高全身组织的氧供给，而对氧耗无明显影响，较好的预防CABG术后心肌缺血的发生，从而防治LOS；但对β受体激动剂反应性降低；联合用药优于单独用。

米力农与心脏原位移植
Shetry和Locke等报道了10例因扩张型心肌病等待心脏原位移植的患者，术前使用米力农48h后所有病人的临床情况均有改善。其中7人得到了合适的供体心脏，术后恢复良好；1人术后行主动脉内球囊反搏，同时使用米力农，21天后病情稳定，共持续使用3个月。2人在未得到合适的供体心脏前因败血症等原因死亡 。

米力农与PAH
米力农对肺血管有很好的扩张作用，可明显降低肺血管阻力，对各种原因导致的肺动脉压力升高均具有很好的降低作用。
在心导管术中可代替妥拉苏林检验肺血管反应性。而妥拉苏林易致血压过低，米力农对血压影响小。
米力农与PAH
低氧性PAH患者应用米力农治疗后：
  PAP及PVR均降低
  mABP和SVR降低不明显
米力农对低氧性肺动脉高压具有一定的临床
  治疗价值。

米力农与PAH
先天性心脏病术中、术后肺高压危象是造成手术病死率升高的重要原因。
米力农对先天性心脏病术后肺动脉高压危象同时具有治疗和预防作用。
米力农与PAH
米力农与PAH
慢性PAH患者施行心脏手术时，在麻醉过程中可能会发生血压过低，有时使用苯肾上腺素。
苯肾上腺素对肺动脉高压患者，可能会增加PAP和PVR。
米力农可抑制慢性PAH患者使用苯肾上腺素后的肺动脉压增高。
米力农与PAH
1. Inhalation 
    Prostacyclin (环前列腺素) 50-100ng/(Kg.min)
    NO
2. Sildernafil(Viger)  Used in Pre-capillary P.V.H. 20-80 mg Tid.
3. Milrinone
    …
米力农与儿茶酚胺类药
实验表明，米力农与儿茶酚胺类药有协同作用，因为前者抑制cAMP的破坏，而后者刺激cAMP的生成，这与腺苷环化酶激活有关。它的血流动力学效应在25~50ug/kg范围内，与用药剂量成正比。但剂量进一步增至
   75ug/kg时其血流动力学效应未见进一步改善。
米力农与多巴酚丁胺
作用机制
  多巴酚丁胺兴奋心肌细胞β受体，静脉用药可导致β受体进一步衰退，出现耐药。
  米力农属于磷酸二酯酶抑制剂，发挥正性肌力作用的同时，不会出现耐药。
米力农与多巴酚丁胺
心率
  多巴酚丁胺虽然主要增加心肌收缩力，对心率影响较小，但大剂量可增加窦房结自律性，加快心率。
   米力农通过神经体液反馈调节，致心率轻微减慢，更有利于CHF的治疗。
米力农与多巴酚丁胺
血压
  多巴酚丁胺对α受体有轻度兴奋作用，可引起周围血管收缩、血压上升。
  多巴酚丁胺没有降低PVR的作用。
  米力农有扩血管作用，可使ABP及PAP下降，这更有利于CHF患者减轻心脏负荷。

米力农与多巴酚丁胺
心肌耗氧量
  多巴酚丁胺在增强心肌收缩力的同时，增加心肌耗氧量。用药不当还可导致心衰进一步恶化。
  米力农可通过扩血管作用降低心室射血阻力，减少心室射血时间，降低心室前、后负荷，降低心肌耗氧量；另外，米力农可显著改善心室收缩、舒张功能，有利于冠脉血流灌注。
  米力农在各种心脏手术后使用，可同时有效改善心肌缺血和心功能。
米力农与多巴酚丁胺
扩张型心肌病(DCM)
 对比研究：小剂量米力农（5mg/d）治疗组心胸比
  率回缩值、LVEF显著高于多巴酚丁胺（60mg/d）
  治疗组 (P<0.01)。米力农治疗组的患者总有效率
  明显高于多巴酚丁胺治疗组(90.6%:66.7%，
  P<0.05)。
 提示：小剂量米力农治疗DCM所致CHF是安全有效的，且优于多巴酚丁胺！

米力农与多巴酚丁胺
扩张型心肌病
 小剂量的米力农在DCM导致的CHF的应用中，其正性肌力已不是主要的作用，其主要作用机制在于它的扩血管效应和神经内分泌的抑制作用，而神经内分泌拮抗作用在提高CHF病人的生存质量、延长自然病程方面至关重要。
 
米力农与多巴酚丁胺
联合应用
 将70例随机分为治疗组和对照组，两组常规治疗相
  同（洋地黄，利尿剂，血管转换酶抑制剂），治
  疗组联用米力农和多巴酚丁胺，对照组单用多巴
  酚丁胺，5-7d为一疗程。两药联用治疗重度CHF总
  有效率94.3％，单用多巴酚丁胺总有效率77.1
  ％，两组疗效有显著性差异（Ｐ<0.05）。
 提示：联合用药效果良好。
 

米力农与肾上腺素合用
当心室功能障碍合并肺血管阻力增加时，联合使用米力农与肾上腺素既能增加心肌收缩力，又能降低肺血管阻力。

米力农与参麦注射液
米力农可有效改善心力衰竭患者的血流动力学；参麦注射液调理、营养心肌组织，使衰竭的心脏恢复元气。
研究表明，米力农和参麦注射液联用对肺心病心力衰竭、扩张型心肌病心力衰竭都有很好的疗效。
米力农与卡维地洛
β受体阻滞剂的使用是近年来慢性心衰治疗的重要进展。
卡维地洛可有效延长慢性心力衰竭患者的长期生存率。
研究认为，米力农用于改善卡维地洛使用初期的心衰症状是有效的，也是必要的。
米力农与氨力农
药物效应
  米力农是氨力农的第二代产品。
  米力农与氨力农有相似的作用机理和血液动力学效应。
  米力农临床用量是氨力农的1/10～1/20。
  米力农的强心作用和血管扩张作用约为氨力农的15～20倍，但不良反应大大减少。

米力农与氨力农
不良反应 氨力农
  可有胃肠反应、血小板减少（用药2～4周后）、室性心律失常、低血压及肝肾功能损害。偶可致过敏反应、胸痛、呕血、肌痛、精神症状、静脉炎及注射局部疼痛。
  只限于顽固性心力衰竭短期静脉应用。
米力农与氨力农
不良反应 米力农
 少见。少数有头痛、室性心律失常、无力、 血小板计数减少等。过量时可有低血压、心动过速。
米力农注射液的短期小剂量使用不良反应可以忽略，效益远大于风险。
长期(6月以上)口服因副作用大，可导致远期死亡率升高，已不再应用。

 

米力农与氨力农
不良反应 米力农
 米力农所致心律失常依次是室早、室速和房早。静点米力农诱发心律失常的主要原因是其加快了房室结的传导，快速输注更易造成室性早搏的频发。
快速静脉输注米力农容易形成较高的药峰浓度，降低SVR和静脉回心血量，特别是在低血容量时容易造成病人的低血压。因此建议负荷量在l0min内给完。

米力农与氨力农
临床应用
 米力农在强心和扩血管的同时，对mABP和心率无
  明显影响，氨力农在使用过程中需严密监测血压和心率。米力农对伴有传导阻滞的患者较安全。
 氨力农长期使用会引起肝功能异常，而米力农
  用于严重心衰伴肝、肾代谢异常者，在纠正心
  衰的同时，显著改善肝、肾功能。

临床应用注意事项
⒈用药期间应监测心率、心律、血压、必要时调整剂量。低血压、心动过速者慎用。
⒉不宜用于严重瓣膜狭窄及梗阻性肥厚型心肌病患者，急性缺血性心脏病患者慎用。
⒊合用强心、利尿剂时，易引起水、电解质失衡。
4.对房扑、房颤患者，因米力农增加房室传导，导致心室率增快，宜先用洋地黄制剂控制心室率。
5.心肌梗死、孕妇、哺乳妇女及儿童患者应慎重。肾功能不全者宜减量使用。

药物相互作用及配伍禁忌
1.与丙吡胺同用可导致血压过低。
2.与硝酸酯类合用有相加效应。
3.本品有加强洋地黄的正性肌力作用，应用期间不必停用洋地黄。
4.本品以生理盐水稀释后使用，不能用含右旋糖酐或葡萄糖的溶液稀释。
5.与呋塞米混合立即产生沉淀。
6.不宜与舒普深合用。
总结
米力农属于磷酸二酯酶抑制剂，具有强心和扩张血管作用，不良反应少。
米力农小剂量使用，安全有效，能达到理想抗心衰效果。静脉泵恒速持续给药较为理想。
对于顽固性CHF，米力农具有不可替代性。
米力农强心但不增加心肌耗氧，优于多巴酚丁胺。
米力农可用于降低各种原因引起的肺动脉高压。
米力农可用于围手术期低心排的治疗。