早期乳腺癌术后辅助化疗方案选择

福建医科大学附属协和医院 肿瘤内科

福建医科大学肿瘤中心 肿瘤内科组

施纯玫

       乳腺癌是一组生物学行为不同的疾病的观念已被乳癌业界接受，对于需要接受术后辅助化疗的早期乳癌患者不再存在“通用”的（one size fits all）治疗方案，早期乳癌术后辅助化疗经历了40多年的演化，各辅助治疗模式（如内分泌治疗、化疗、靶向治疗）仍存争议，现在的指南包含从70年代被确认可降低复发和死亡风险的CMF方案，到80年代含蒽环类药物的方案及90年代出现的含紫杉类药物与蒽环类药物的联合或序贯方案，所有这些术后辅助化疗方案都有比较高的循证医学依据，然而，虽然临床试验对于确定一个方案总体是否有效是很有用的，但也存在无法指导个体化治疗的缺陷，如化疗联合内分泌治疗总体上可提高激素反应型乳癌患者预后，但进一步分层分析却发现一些亚型患者并无从化疗中获益，又如，剂量密集疗法较常规剂量化疗总体上可延长PFS及OS，但亚组分析却发现ER+者并未从密集疗法中获益。目前除了可预测内分泌治疗疗效和曲妥株单抗治疗疗效的雌激素受体和人表皮生长因子受体2(Her-2)外仍缺乏预测特定药物疗效的标志物，这导致了许多患者接受了对自身疗效差又有潜在毒性的药物治疗，随着影像学诊断水平的提高，越来越多直径更小、淋巴结阴性的肿瘤被早期确诊，因此具体每个患者应选用哪个化疗方案才能达到最高效低毒-实现个体化治疗仍是我们面临的挑战。当前先进的基因诊断技术如Oncotype Dx® 和Mammaprint®可能为我们在选择方案时提供更加准确预测手段，但在我国尚难以临床应用，目前传统的复发风险预测因子仍有临床价值，我们在为病人制定治疗计划时还应针对每个患者的具体情况加以选择，患者的并存病、肿瘤的特殊生物学表型都是需要考虑的因素。福建协和医院肿瘤内科施纯玫

     2007年St.Gallen（圣加仑）早期乳腺癌初始治疗国际专家共识推荐，根据患者年龄、肿瘤大小、激素受体状态、肿瘤细胞分级、核的分级、脉管瘤栓、HER2状态、淋巴结状态而将其分为低、中、高危复发风险人群，为临床医师选择合适的治疗方案提供依据，但近年“根据患者单一危险因素而推荐治疗方案”策略受到质疑， 2009年St.Gallen 共识建议以各种治疗方法的适应证为着眼点，为临床医师提供早期乳腺癌的全身治疗决策。新的计算方法将早期乳腺癌的辅助化疗对象界定为HER2阳性、三阴性（ER、PgR、HER2均为阴性）、ER阳性而HER2阴性三组人群，制定术后辅助治疗应明确患者是否应接受内分泌治疗，是否应接受抗Her-2治疗，是否应接受化疗。

1 哪些患者无需化疗，哪些患者需化疗？

       对肿瘤＜1 cm、无淋巴结转移、无其他潜在复发风险者（如：脉管浸润等），可不给予任何全身治疗，激素受体反应型者可接受内分泌治疗。

        三阴性患者由于高复发风险，绝大部分应接受化疗，而对于特殊类型乳腺癌如髓样癌（如诊断此型应与病理科再次确认，因典型髓样癌极少见）、顶泌型癌及腺囊癌，由于其低危性可不接受化疗，但若为三阴性患者也应接受化疗。

       在选择化疗适应证时对传统的预后因子还应予以充分的考虑，这些因子包括：淋巴结转移、Ki 67高表达（低表达＜15%，中表达15%～30%，高表达＞39%）、有丝分裂相高，年龄、脉管浸润、Her-2 +、激素受体等，当传统的预后因子对指导化疗无助时，多基因测定结果可作为参考因素之一。

2 对于激素受体阳性 、Her-2阴性患者化疗方案选择

         接受内分泌治疗的ER阳性、Her-2 阴性的患者，辅助内分泌治疗是否联合化疗应根据危险因素而定（见表1）。

表1 激素受体阳性、Her-2阴性患者治疗的选择

临床病理特征	内分泌治疗+化疗的相对指征	不能决定	单用内分泌治疗指征
ER与PR	低表达		高表达
组织学分级	G3	G2	G1
增殖	高	中	低
淋巴结	阳性（≥4个）	阳性（1-3个）	阴性
脉管浸润	有广泛浸润		无广泛浸润
肿瘤大小	＞5cm	2.1-5cm	≤2cm
患者意愿	任何可用方案		避免化疗相关副作用
多基因检测	评分高	评分中	评分低

        有关辅助内分泌治疗参阅相关讲义。

       乳癌NCCN指南中所列的方案均通过III期临床试验，2010年版指南并未建议根据淋巴结状况来决定选用的化疗方案，但列出优先采用方案，包括：TAC、AC、剂量密集AC序贯紫杉醇、AC序贯每周紫杉醇、TC，其他FEC、CAF、EC、单周密集序贯A-T-C、CMF、EFC序贯单周紫杉醇等方案均可使用。选择中既要考虑有效性也要考虑毒性、整体治疗计划、费用等因素。

3 Her-2 阳性者抗Her-2治疗

      Her-2已是乳癌患者制定治疗计划中必须明确的肿瘤标志指标。Her-2阳性指人表皮生长因子受体2的过度表达，免疫组化Her-2 +++ 或FISH+、CISH+ 为Her-2阳性，免疫组化Her-2 + 或Her-2 - 为Her-2阴性，免疫组化++者应通过FISH或CISH检测明确Her-2状况。

       回顾性分析认为对于Her-2阳性患者含蒽环方案优于不含蒽环方案。

        关于化疗联合抗Her-2单抗曲妥株单抗（赫赛汀），现有的临床研究（NSABP B-31、N9831、HERA、BCIRG006、FinHer）均支持Her-2阳性乳癌患者术后辅助化疗联合赫赛汀治疗可降低复发风险，NSABP B-31与N9831临床试验的联合分析及HERA临床试验还提示对于高复发风险患者赫赛汀可带来总生存获益，而且获益与ER状况无关。但由于以上几个临床试验常将T＜1cm淋巴结阴性患者排除在外，这些患者能否从曲妥株单抗治疗中获益证据仍不充分。今年ASCO公布几项研究对此进行了讨论：美国一项研究通过对2000-2007年诊断为T1a/bN0期的20188例乳癌患者进行分析发现2000-2004年间，HER-2阳性者5年OS显著低于Her-2阴性，（P=0.0001），而使用赫赛汀辅助治疗后的2005-2007年后两组OS无差异。德国的一项研究也证实Her-2阳性是T≤2cm患者的复发因素，辅助赫赛汀治疗可降低复发风险。美国斯隆-凯特林癌症中心的一项研究则提示，对于Her-2阳性肿瘤较小的低危淋巴结阴性的乳癌患者也能从赫赛汀治疗中获益。可见对于肿瘤较小的Her-2阳性患者赫赛汀治疗也可改善预后。因此几个临床研究使用的方案：AC序贯TH、TCH、DT序贯FEC在指南中均以I类证据等级推荐。但值得注意的是化疗联合赫赛汀治疗充血性心衰的风险加大，因此避免将蒽环类与赫赛汀同时使用，目前推荐使用赫赛汀时间为1年。