新型的口服避孕药

40余年来，全世界使用最广泛的是口服短效避孕药，其主要组成为孕激素配伍雌激素。

　　复方短效口服避孕药

　　雌激素成分：维持内膜，防止突破性出血，协同孕激素抑制垂体。不过，发现高剂量的雌激素与口服避孕药的较近期副反应有关，如恶心、乳房触痛、头痛，常影响静脉系统如静脉栓塞等。德阳市第二人民医院妇产科江道龙

　　孕激素成分：抑制垂体分泌促性腺激素，从而抑制排卵。不过，某些孕激素的受体选择性不强，常与雄激素受体有亲和力。这与口服避孕药较远期的副反应有关，如痤疮、多毛症、体重增加，脂代谢和糖代谢异常，常影响动脉系统如心肌梗塞和中风等。

　　口服避孕药的开发方向

　　1．降低口服避孕药中雌激素含量。

　　最早的口服避孕药中雌激素和孕激素的含量较高，雌激素含量为50～150μg(0.05～0.15mg)，孕激素为1～10mg。
20世纪60年代末，英国药物安全委员会提出：使用者血栓病的增加与雌激素成分有关。此后，雌激素在不影响避孕效果的情况下一再地被减量，现代一般口服避孕药中雌激素含量30～20μg(0.03～0.02mg)，这种剂量已被公认为较安全的剂量，大量流行病学调查资料也证明其危害作用极小。

　　2．开发有更高选择性的新型孕激素。

　　长期服用口服避孕药的妇女患心血管疾病的危险性仍大于非服药妇女，特别对35岁以上年龄较大和吸烟较多的妇女，危险性增加尤其显著。

　　20世纪70年代后期，人们发现心血管疾病的发生与孕激素含量有关，特别是19-去甲基睾丸酮类衍生物，如炔诺酮、18-甲基炔诺酮等。近年来，人们对于心血管疾病的病因学进行深入研究发现，虽然致病因素是多样的，但流行病学调查证实了主要发病机理为体内脂代谢紊乱所致。血中HDL对心血管有保护作用，而LDL作用正相反。口服避孕药中的雌激素成分已被证明有升高HDL胆固醇水平、或降低LDL胆固醇的作用，雄激素与雌激素这一作用则相反。孕激素除与孕酮受体结合外，又可与雄激素受体结合，化学结构不同的孕激素与上述两种受体结合的比例不同。19-去甲基睾丸酮类孕激素具有较高的雄激素受体亲和力，故雄激素活性比较高，可以抵消雌激素诱导的HDL胆固醇增高，又可直接增加LDL胆固醇水平，因此，HDL胆固醇/LDL胆固醇的比例降低，心血管疾病的发生率也因之增高。这是现代一般公认的第一代口服避孕药最主要的缺点。

类固醇激素对脂代谢的影响

　　此外，类固醇激素对蛋白代谢作用的研究结果表明：雌激素可以增加血液中性激素结合球蛋白（SHBG）水平，而雄激素作用相反，则使SHBG水平下降。

类固醇激素对性激素结合球蛋白（SHBG）的影响

　　为了减少老一代的孕激素引起的上述问题，研制新的更为安全的孕激素是解决问题的关键。人们已认识到孕激素化学结构的变化极大地影响其生物作用，目前研制成功的新一代孕激素（地索高诺酮、孕二烯酮、醋炔诺酮肟），其化学结构使它们和孕激素受体及雄激素受体亲和力相比，更接近天然孕酮，比老一代的孕激素与雄激素受体的结合低得多，因之产生的雄激素效应也低，特别是表现在对脂代谢的影响。新一代孕激素与孕酮受体亲和力很高，孕激素效应很强，有良好的抑制排卵作用，避孕效果良好，而对脂代谢无不良作用。新一代孕激素的合成，标志着甾体激素避孕药向低剂量、高效、低副反应方向迈进了一大步。

　　新型的口服避孕药中的新一代孕激素

　　去氧孕烯（地索高诺酮 Desogestrel）

　　由荷兰欧加农（Organon）公司研制开发，其原料是由天然植物薯蓣中提取的。地索高诺酮在体内经肝脏转化成具有生物活性的3-酮地索高诺酮，它对孕激素受体有明显的亲和力，能抑制促性腺激素的分泌，有可靠的抑制排卵作用；而对雄激素受体亲和力很低，只有轻微的雄激素/合成代谢活性；对雌激素受体无亲和力，故无雌激素活性，相反有较强的抗雌激素作用。

　　制剂：

　　妈富隆（Marvelon）

　　复方去氧孕烯。每片含地索高诺酮0.15mg和炔雌醇0.03mg。

　　特点：

　　1. 具有很强的孕激素活性，0.06mg的地索高诺酮就可以100％抑制排卵，避孕效果很可靠。
　　2. 无雌激素活性，几乎无雄激素活性。
　　3. 对月经周期控制得好。
　　4. 不降低HDL，且略有升高，故有利于脂代谢。
　　5. 副反应发生率低，无雄激素症状，不增加体重，有益于皮肤，减少痤疮及脂溢性皮炎。

　　服法：

　　从月经来潮的第一天开始，每天服一片，连服21天，停药7天，再开始服下一个周期的药量。

复方去氧孕烯极高的避孕可靠性

某些孕激素抑制排卵的剂量

　　复方去氧孕烯内含有150微克地索高诺酮，此剂量2.5倍于完全抑制排卵所需的最低剂量，因此复方去氧孕烯安全有效范围很高。

复方去氧孕烯避孕的可靠性

*珍珠指数表示避孕方法每经过100妇女年使用后的避孕失败率。

　　孕二烯酮（Gestodene）

　　又名15-去氢高诺酮，为左炔诺孕酮在15位上形成双键而生成的衍生物。这一化学结构上的不同使它的内分泌和药理学特性发生了显著的改变。

　　孕二烯酮药理学：

　　X线衍射所得的孕二烯酮的三维结构与天然黄体酮极为相似，它与体内孕激素受体具有高度的亲和力，明显增加孕激素的活性。与地索高诺酮不同，孕二烯酮并非一个前体药物，其血药浓度很高，无需经过生物转化，本身就具有生物活性。因此孕二烯酮是迄今孕激素中活性最强的。它对卵泡发育、垂体促性腺激素的分泌和子宫内膜的生长均有明显的抑制作用，只需极低的剂量就可达到持续抑制排卵的效果。动物试验表明孕二烯酮不具有雌激素活性，而表现为较强的抗雌激素活性及极弱的雄激素作用。有助于维持女性自身激素的平衡，以获得近乎理想的安全和舒适。

　　孕二烯酮的药代动力学：

　　如上所述，孕二烯酮并非前体药物，它在肝脏代谢时无首过效应。单次或多次口服后，孕二烯酮的药代动力学呈与剂量正相关的直线性，其生物利用度几乎达100％。口服后从胃肠道快速而几乎完全地吸收，在0.5～3小时内达到血药浓度峰值，服药一个周期后体内孕二烯酮的血浆浓度就能达到稳态。孕二烯酮在体内能广泛地与性激素结合球蛋白结合，提高孕激素活性，它的结合率明显高于地索高诺酮。孕二烯酮的半衰期为12－15小时，多次口服后可达18小时。孕二烯酮经肝脏完全代谢后排出体外，在尿液中发现不到1%的原药存在。代谢产物经尿液和粪便几乎完全排出体外，从而证实孕二烯酮在体内无蓄积作用。

　　制剂：

　　敏定偶（Minulet）

　　为美国惠氏（Wyeth）公司生产。复方片每片含孕二烯酮0.075mg，和炔雌醇0.03mg。每盒敏定偶按28片包装，其中21片为白色活性片，7片为红色提示片。每片白色活性片含孕二烯酮0.075mg和炔雌醇0.03mg。

　　服法：

　　从月经来潮的第一天起，根据包装上标记的箭头方向，每天服用白色活性片一片，直到服完21片白色片，此后再服红色片每日一片，连服7天。服完28片一盒后接下再服第二盒药，中间不需停药。

　　大量的研究证实：敏定偶是一个高效安全、耐受性高的新型口服避孕药，它能有效地、很好地控制月经周期，只要在使用三个周期后就能显著减少经血量和月经间期的出血时间。在现代短效口服避孕药中，敏定偶具有最好的耐受性和安全性。它几乎不影响服用者的体重、血压等。对血脂（总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白和甘油三酯）、碳水化合物代谢无显著影响，而且能调节肌肤、抑制痤疮，提高生活质量，对凝血系统的影响是均衡的。此外敏定偶副作用的发生率非常低。因此作为新一代口服避孕药中理想的选择，敏定偶在中国的上市为保证中国妇女的生殖健康，计划生育的知情选择提供了优质产品。

　　诺孕酯（醋炔诺酮肟Norgestimate）

　　其孕激素作用虽较弱，但0.25mg即有明显抑制排卵和抗雌激素的作用。临床药理研究结果表明，无雄激素和雌激素的作用。它又使宫颈粘液变稠以阻止精子通过。药片的商品名叫Cilest，每片含诺孕酯 0.25mg，EE 0.035mg，在欧洲市场上已有销售，国内尚无此产品。