- 胃癌新辅助化疗进展2009
- 作者:武爱文|发布时间:2010-03-06|浏览量:3260次
武爱文,徐光炜 [1]
浏览近年胃癌领域文献,易知围手术期化疗乃胃癌研究领域之热点。所谓围手术期化疗(perioperative chemotherapy)含新辅助化疗和术后辅助化疗,新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy)亦称术前化疗,旨在缩小肿瘤,提高手术切除率,控制微转移,改善治疗效果。[1] 本文限于篇幅,以评述新辅助化疗现状和进展为主。北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤外科武爱文
一、 胃癌新辅助化疗现状和趋势
从近年有关胃癌新辅助化疗文献,[2-4]笔者总结此类研究有三大趋势,分述如下。
治疗领域扩大化
胃癌新辅助化疗适应证渐宽,从初始时将不可切除之胃癌使其可切除者,而今已延及晚期转移性胃癌,包括肝转移和腹膜转移者,此又得益于目前化疗药物较高的有效率和良好的耐受性之故。围手术期化疗的价值业已得到学界的认可,源于Cunningham牵头的MAGIC研究。[5] 该研究随机入组503例可切除的胃、胃食管结合部和食管下段腺癌,单纯手术组250例,围手术期治疗组253例,所用化疗方案为ECF方案(表阿霉素 50mg/m2 d1,顺铂 60mg/m2 d1,氟尿嘧啶 200mg/m2 d1-21,每21天重复,共三个周期),主要研究终点为总生存率。结果表明两组术后并发症发生率无显著差异,围手术期化疗可显著提高患者无病生存率(HR=0.66)和总生存率(HR=0.75,五年生存率分别为36%和23%),故此治疗模式已成为欧洲进展期胃癌治疗的标准。然该研究存在两个缺陷,一是术前化疗后并未评效,而在术后辅助化疗中仍继续使用原方案;二是研究中纳入了胃、胃食管结合部和食管下段腺癌,此三者实各有异,将此研究结果完全推及到所有胃癌患者似也欠妥。[6] 国内学者回顾性报告87例胃癌患者,有效率为51.7% (15/29),新辅助化疗组与单纯手术组的中位生存期分别为20.6个月和19.9个月(P=0.02),当可亦为佐证。
近半数进期期胃癌常出现腹膜转移,一般认为已失去手术机会,效果很差,但近日本针对腹膜转移采用以S-1为主的化疗,长期控制甚至达pCR者个案报告甚多,[7] 值得进一步探讨。对胃癌肝脏转移者也有新辅助化疗之探讨,合理确定适应证,或能使患者获益。
治疗模式多样化
胃癌围手术期治疗模式目前呈多样化态势,静脉化疗、放化疗结合以及局部动脉灌注化疗等,尤以前两者应用最为广泛。静脉化疗典范当推MAGIC研究,而放化疗结合者的代表则为RTOG9904研究。[8] 该研究方案为氟尿嘧啶、亚叶酸钙和顺铂两周期后同步放化疗(氟尿嘧啶持续滴注并紫杉醇每周输注),结果发现49例患者中病理学完全缓解率甚高,达26%,获得病理缓解的患者1年生存率有改善(82%比69%)。Stahl等新近报告了胃食管结合部腺癌术前化疗与术前放化疗结果的比较。[9] 该临床研究纳入标准为局部进展期(uT3-4NXM0)的食管下段和贲门癌。术前化疗组为化疗15周后手术切除,术前放化疗组为化疗12周后放化疗3周后手术切除,主要终点指标为总生存时间,该研究拟入组354例患者,因入组慢而提前结束,入组的126例患者(119例可评价)中手术切除率相近,放化疗组出现病理学完全缓解者众((15.6% 比2.0%)),淋巴结阴性率高((64.4% 比37.7%) ,3年总生存率高(HR=0.67, 47.4%比27.7%),惟术后病死率略高(10.2% v 3.8%; P =0.26)。我单位近年开展以奥沙利铂为主的新辅助化疗,术后病理学完全缓解者约4%,与此报告相若。可见,术前放化疗也可用于胃食管结合部腺癌,但会增加手术后并发症,包括吻合口漏、腹腔感染的机率。新辅助介入治疗化疗治疗胃癌由来已久,通过高选择性动脉插管将药物注入肿瘤血管,局部药物浓度高,可使肿瘤显著缩小,惜尚缺乏可信度高的大样本研究结果。[10]
疗效预测个体化
肿瘤的个体化治疗一直是重要的研究方向,胃癌围手术期治疗同样面临着疗效预测的问题,直接影响着治疗的决策。文献报告围手术期治疗显效者预后多较好。Mansour等对168例接受新辅助化疗和R0切除的胃癌患者进行分析,范围组织学有坏死变性或纤维化炎症改变的范围达50%以上者3年疾病特异性生存率(DSS)达到69%,淋巴结转移、pT3及以上、高组织学分级、脉管神经侵犯和组织学改变<50%者预后差,多因素分析显示治疗后的淋巴结转移状态和脉管神经侵犯均为独立预后因素。[11] 基因表达谱研究也发现神经侵犯显著影响患者生存(5%比65%,p<0.05)。[12]
除临床病理因素外,有关分子标志物的探讨颇为热点。德国一研究组采用实时定量PCR的方法检测了61例胃癌患者治疗前的石蜡包埋标本中氟尿嘧啶代谢相关基因TS、DPD、TP和顺铂相关基因ERCC1、ERCC4、KU80和GADD45A的表达情况,并与患者的化疗反应以及预后进行相关性研究,结果发现TS表达与化疗敏感性无关,但高表达者预后较差,而TP和/或GADD45A高表达者多见于化疗不敏感(p=0.002)和预后差者(p=0.04)。[13] 他们还发现外周血DNA TS串联重复序列多态性与患者生存相关,并且是预后的独立影响因素,其中2rpt/2rpt (n = 49; p=0.002) 和2rpt/3rpt型 (n=99; p=0.004)两型生存获益最大,3rpt/3rpt型生存未获益,而TS或MTHFR基因表型与化疗敏感性均无关系。[14] 该研究组最近分析了MGMT、LOX、p16、E-cadherin、14-3-3sigma和HPP1的启动子区甲基化状态, 超过46%有三个以上的基因甲基化,并与女性相关,LOH率负相关,但与化疗有效率和生存无关,而仅有一个或没有基因甲基化者5年生存率有增高趋势(83%比35%,P=0.067)。[15] 日本学者报告62例采用氟尿嘧啶持续灌注联合顺铂的胃癌新辅助化疗患者的研究结果,发现TS低表达组敏感者众(p<0.05),活检和手术标本中DPD低表达者敏感者较多 (p<0.01),两者均低表达者更为敏感。研究还发现活检标本和手术标本中TS和DPD表达一致。[16] 可见,通过分子生物学研究结果来早期预测化疗敏感性和患者生存情况是可行的,也是今后的研究方向之一。[17]
二、 胃癌新辅助化疗研究难点和进展
胃癌临床分期和新辅助化疗效果评价
胃癌新辅助化疗效果的评价是和胃癌治疗前后分期的准确判断是密不可分的,但目前通用的胃癌TNM分期系统是以病理结果为基础的,在胃癌新辅助化疗中使用受到很大限制。无论CT还是EUS都无法准确地检测出淋巴结的数目,更无法确定有无转移,所以目前的分期主要还是通过肿瘤侵犯深度的改变、肿大淋巴结缩小的程度来判断治疗有无效果,由于诊断治疗经验的增多,诊断的准确性有所提高,并出现了新的分期方法。一般认为,经腹超声对于胃癌浸润深度的判断不如内镜超声,但两者均和操作者的经验关系密切。北京大学临床肿瘤学院超声科资料显示, 体表超声对胃癌浸润胃壁深度的诊断符合率可达74%,对T1、T2、T3、T4诊断准确性分别为54%、71%、84%、68%,经腹超声判断胃癌淋巴结的准确率在70%左右。超声内镜对T分期的判断最为准确。有报告超声内窥镜判断胃癌淋巴结转移的正确率为71%,其灵敏性为50%,特异性为81%,且对Siewert II型胃食管结合部腺癌的判断优于CT。[18] CT判断胃周淋巴结的转移与否主要依据其大小、密度等。周围脂肪较多和血管走行容易判断的淋巴结容易显示,近有探讨CT下肿瘤容积测量能较好预测新辅助化疗疗效者。[19] 有报告CT对胃癌术前T、N、M和TNM 临床分期的准确率分别为82.7 %、79.5%、96.2%和79.2,而其对胃癌N0、N1、N2 判断的准确率分别为75.0%、73.3%和92.3%,敏感性、特异性分别为89.3%和75.0%。韩国学者研究认为进展期胃癌新辅助化疗后EUS和CT的再分期欠准确,但EUS判断的T和/或N降期与总生存率和无复发生存相关。[20] 随着微创外科的逐渐发展,腹腔镜探查结合腹腔游离癌细胞的检测成为一种可行的手段,也证实约50%患者分期偏早,故可用于拟行新辅助化疗的进展期胃癌患者。
除了依靠形态学的上述手段外,肿瘤的功能显像手段如MRI、PET等在胃癌术前分期中应用渐多,其中以PET-CT应用研究较多。有报告PET用于胃癌术前分期价值有限,也有报告FDG-PET改变可早期识别化疗不敏感患者,其阴性预测值为88-95%,总体看样本量偏小,尚无法作出明确结论。[21]
生存期是胃癌新辅助化疗效果评价的金标准
从上文看出,传统的评价方式因随访时间所限,仅能从肿瘤形态、大小、病理组织学改变等评价是否降期,且上述评价具有不同评价标准如临床反应评价、病理组织学评价和影像学评价等。笔者认为,随着胃癌新辅助化疗的不断开展,以患者生存期应作为金标准,籍此以评价上述评价体系的优劣,将成为今后研究的重点。这也是判断新辅助化疗对患者获益与否的唯一标准。
三、 胃癌新辅助化疗正在进行的研究
从国际范围看,目前正在进行的几项研究,包括SGCCR、CRITICS和MAGIC B等。瑞典临床肿瘤研究组(Swiss Group for Clinical Cancer Research,SGCCR)牵头的一项多中心随机开放研究,针对进展期胃癌(包括Siewert II或III型的胃食管结合部腺癌),随机分为两组,即术前DCF方案化疗加手术组和手术加术后DCF方案化疗组,试图回答化疗术前使用与术后使用孰佳的问题,其主要研究终点为无复发生存,计划入组240例。CRITICS研究为荷兰结直肠研究组(Dutch Colorectal Cancer Group)组织开展的多中心随机开放III期临床研究,拟入组788例,2013年完成,其设计建立在MAGIC新辅助化疗和D1+手术基础上,比较术后辅助化疗和辅助放化疗组间总生存率的差别,这也是西方胃癌治疗模式相互融合借鉴的一项重要研究,但对东方国家意义并不显著。而MAGIC研究组开展的MAGIC B研究仍然依据MAGIC的治疗模式,重点比较不同化疗方案(ECX和ECX+贝伐单抗bevacizumab)之间的疗效区别,且将纳入标准改为胃癌和Siewert III型胃食管结合部腺癌,减少了MAGIC研究设计中的不足之处。EORTC-40954研究历时5年,共入组144例,未达原计划的360例而提前停止。研究结果在2009年ASCO会议上报告,结果发现新辅助化疗组R0切除率有所提高,但生存获益未达预期。[22] 总之,目前看西方国家针对胃癌新辅助化疗的研究设计,是MAGIC研究技术上的研究与拓展。
东方国家针对胃癌的新辅助化疗建立在D2淋巴结清扫的基础上,日本胃癌研究会JCOG 0501研究针对Borrmann IV型和>8cm的Borrmann III型胃癌患者,术前采用S-1和顺铂联合方案,35个中心将入组300例,观察与单纯手术组间总生存间的差别。近年,国内季加孚牵头胃癌围手术期综合治疗的全国多中心随机对照研究,采用mFOLFOX7方案,研究也在进行中。相信东方国家胃癌新辅助化疗的高质量研究将为今后胃癌诊治提供新标杆。
综上所述,胃癌新辅助化疗研究不断深入,但患者受益与否、哪些亚组获益、如何预测将是摆在面前的重要任务;而最大的获益应是生存期的延长和生存率的提高,这才是围手术期进行化疗的终极目标。
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