自身免疫性肝病

自身免疫性肝病诊断和治疗进展

自身免疫性肝病是指由于机体的免疫系统攻击自身的肝组织所造成的一组疾病。临床上常见的自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化及原发性硬化性胆管炎。 过去曾认为这类疾病在我国罕见，但近年由于对此类疾病的认识不断深入以及有关免疫学检查方法的引进和提高，我们在临床上发现的自身免疫性肝脏疾病患者不断增加。以下简要介绍有关本组疾病的国内外诊疗进展。徐州医学院附属医院感染性疾病科汪莉萍

自身免疫性肝炎（AIH）

AIH多发于女性，男女之比为1：4，有10～30岁及40岁以上2个发病年龄高峰。

临床上绝大多数病人表现为慢性肝炎，约40％病人以急性肝炎起病，偶有以暴发性肝衰竭为主要表现者。本病可有多种自身免疫性疾病的表现（如关节炎和关节病），因此曾有人称之为“狼疮性肝炎”。2002年美国肝脏病学会发表的诊疗指南中提出了较为详细的诊断依据,其要点如下：（1）首先除外遗传代谢性疾病（a₁抗胰蛋白酶表型正常、血清铜蓝蛋白水平正常、铁及铁蛋白水平正常）、活动性病毒感染（无现症甲、乙、丙肝病毒感染的血清标志物）、酒精性或中毒性肝病（每日饮酒精量<25g, 近期未应用肝毒性药物）；（2）血清转氨酶（AST、ALT）明显升高、球蛋白、g球蛋白或IgG³1.5倍正常上限；（3）自身抗体阳性，如抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）， 或抗肝肾微粒体抗体1（抗-LKM-1）³ 1:180 (成人)或³1:40（儿童），但抗线粒体抗体（AMA）阴性。也有部分病人抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、病人抗-可溶性肝脏抗原/肝－胰（抗-SLA/LP）、抗-肝胞质抗原-1（抗-LC-1）或抗-乏唾液酸糖蛋白受体（抗－ASGPR）阳性；（4）肝脏病理学改变：界面性肝炎，且无胆管损坏、肉芽肿或提示其它疾病的病变。

对于肝组织有中度以上炎症害死或血清转氨酶明显升高者，应该改与肾上腺皮质激素治疗。2002年AASLD推荐治疗方案为包括1）单用强的松疗法：第一周强的松 60 mg/d，第二周40 mg/d，第三周、第四周30 mg/d，第五周以后，20 mg/d维持治疗；2）强的松和硫唑嘌呤联合疗法：将上述强的松剂量减半，同时每天服硫唑嘌呤50 mg。一般开始治疗后数天至数周后血液生化即开始有明显的改善，但肝脏组织学改善要晚3～6个月。即使经过2年激素治疗达到缓解包括组织学恢复正常者，在停药后仍有较多患者复发，因此不宜过早停药。应采取相应措施防治消化性溃疡、高血压、糖尿病及骨质疏松等副作用。

原发性胆汁性肝硬化（PBC）

PBC是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病，在病理学上表现为进行性、非化脓性、破坏性小胆管炎，最终发展为肝硬化。本病多累及中老年女性， 男女之比为1：9。血清碱性磷酸酶（ALP）、g谷氨酰转肽酶（gGT）升高、抗线粒体（AMA）抗体阳性是本病的重要特征。

美国肝病学会（AASLD） 2000年发表的PBC诊断程序为：（1）对于血清碱性磷酸酶升高且无其它解释（B超检查胆道系统正常）者，应测定AMA；（2）如果胆汁淤积的生化改变（碱性磷酸酶、r-GT升高）且无其它解释，同时AMA³1:40, 则诊断PBC 有把握；（3）如果血清AMA³1:40, 但血清碱性磷酸酶正常， 则应每年复查之；（4）对于血清碱性磷酸酶升高无其它解释（B超检查胆道系统正常）者，如果血清AMA阴性，则应做抗核抗体、抗平滑肌抗体及免疫球蛋白检查，同时应做肝活检。PBC组织病理学特点为进行性、非化脓性、破坏性胆管炎。其最具诊断意义的改变为小叶间胆管炎、汇管区淋巴细胞聚集甚至形成淋巴滤泡，可有非干酪样肉芽肿形成，最终小叶间胆管消失。

对于同时具有PBC（AKP升高2倍以上，AMA阳性，肝脏有胆管损害）和自身免疫性肝炎（ALT升高5倍以上，血清IgG升高2倍以上或ASM阳性， 肝脏中度以上碎屑样坏死）主要特点各2个以上者，应诊断为PBC和自身免疫性肝炎重叠综合征。

熊去氧胆酸（UDCA）是经唯一随机双盲临床试验证明对本病有效的药物。AASLD所推荐的熊去氧胆酸的剂量为13～15 mg/kg/d, 可分2～3次口服。多项随机、双盲、安慰剂对照临床试验均表明本药可显著改善PBC患者的血生化异常、延缓肝脏组织学进展。因为熊去氧胆酸并不能去除PBC的病因，因此需要终身治疗或直到肝移植。本药几无毒副作用，仅部分病人在开始服用时有轻度腹泻。对于PBC同时合并自身免疫性肝炎者（重叠综合征）可加用激素。对于PBC晚期，原位肝移植是唯一有效的治疗方法,术后1年的存活率～90％，5年存活率可达～80％，10年存活率～70％。

原发性硬化性胆管炎（PSC）

PSC是一种病因不明的慢性胆汁淤积综合征，多发于中青年男性，70％左右的病例合并炎性肠病（主要是溃疡性结肠炎）。其特征性病理改变为胆管纤维化性炎症，可累及肝内、肝外胆管或肝内外胆管同时受累，部分病例可并发胆管细胞癌。自身抗体检查，特别是ANCA阳性支持本病的诊断，肝组织病理学检查有助于除外其它病因和进行分期，但本病诊断主要依靠典型的ERCP改变。

PSC的诊断主要依据：（1）临床症状和体征病史（乏力、瘙痒、黄疸、肝脾肿大及炎性肠病的表现）；（2）血清生化改变（碱性磷酸酶升高）；（3）胆管造影上有硬化性胆管炎的典型改变（肝内外胆管狭窄与扩张相间而呈串珠状改变）；（4）除外其它引起硬化性胆管炎的病因（其它胆系肿瘤、结石、创伤、手术史、先天性胆管发育异常）。对于转氨酶升高明显、且ANA、ASM等自身抗体阳者、肝组织学上可见明显碎屑样坏死者，应考虑PSC与自身免疫性肝炎重叠综合征。

本病的药物治疗和PBC基本相同。已有数项较大样本的随机对照临床研究表明，熊去氧胆酸13～15 mg/kg/d 能够明显降低血清AKP、gGT、转氨酶及胆红素水平。对于但用熊去氧胆酸临床疗效不佳者，可考虑加用肾上腺皮质激素或其他免疫抑制剂，但是这种联合疗法的确切疗效尚未最后确定。

对于合并胆管严重狭窄（dominant stricture）者，应做活检或细胞学刷检并测定CA-19-9等肿瘤标记物，以除外胆管癌；同时应清除胆道泥沙并做气囊扩张。对于反复出现严重狭窄的病人，于气囊扩张后短期放置胆道内支架（2～3周）可能会延长疗效。

肝移植也是治疗终末期PSC的有效疗法。但有炎性肠病的PSC患者在肝移植术后发生直肠结肠癌危险性并未降低。