渐重的局部运动性癫痫发作是什么？

　　Rasmussen综合征(Rasmussen syndrome，RS)，以前称为Rasmussen脑炎，首先由Ras-mussen于1958年报道3例，年龄18个月～5岁。RS是一种特异性进行性疾病，主要见于小儿。临床表现为逐渐加重的局部性运动性癫痫发作，常发展为持续性部分性癫痫(epilepsia partialis continua，EPC)，抗癫痫药物不能满意控制发作。病程中逐渐发生偏瘫和进行性认知障碍。病理特点是一侧大脑半球限局性慢性炎症。病因不明，近年的研究认为RS的发病与自身免疫机制有关。

　　【病理】Rasmussen所描述的典型病变是一侧大脑半球皮质为主的局灶性慢性非特异性炎症，表现为血管周围淋巴细胞浸润，小胶质细胞结节，神经元脱失。可有血管周围噬神经细胞现象，特别见于中型锥体细胞。在炎症改变的同时，可有少量海绵样变性，但不广泛。病理改变可为片状或多灶性，与周围脑组织界线分明。晚期炎症现象减少，小胶质细胞结节减少，而以胶质细胞瘢痕和神经元脱失为主，有明显脑萎缩。有许多报道认为，病理改变常有不典型表现，慢性炎症可延及基底神经节、脑干和小脑;近来特别强调基底神经节在RS病理中的重要性。还可见双侧大脑半球病变，但以一侧为主。此外，RS的双重病理改变也越来越受到重视，除了慢性脑炎的病理以外，还可见以前未曾预料到的第二个病变，如皮质发育不良、神经元移行缺陷、结节性硬化j血管畸形、脑瘤等(Hart等，1998)，这可能对了解RS的发病机制有所帮助。迄今尚未见到神经细胞内有病毒包涵体的存在。

　　【病因和发病机制】 RS的病因尚未完全清楚，现多认为是一种自身免疫性疾病。曾提出可能为RS病因的假说有慢性持续性病毒感染、急性病毒感染诱发局部免疫反应、自身免疫疾病等。由于RS的脑病理与慢性脑炎相同，故提出慢性病毒性脑炎的可能，但在过去30余年中，虽然作出不懈努力以寻找RS脑组织内病毒物质的存在，均未能成功。只有Power等(1990)对10例RS用巨细胞病毒DMA探针检查，发现7例有CMV基因组物质。但其他学者在Rs脑标本中均未见到巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、传染性单核细胞增生症病毒等任何病毒物质。说明病毒不是RS的病因，至少不是唯一的病因。是否病毒感染诱发特殊的遗传素质或出现异常的免疫反应，有待进一步研究。

　　关于免疫反应的问题，Andrews等(1990)发现RS病儿血清中抗核抗体增高，脑脊液中有寡克隆带及内源性IgG生成，脑组织有慢性炎症及IgG、IgM、IsA、C3、C1 q等免疫复合物沉积，证明免疫反应的存在。同时也显示，脑皮层的免疫性病理改变可以引起临床癫痫发作。

　　RS的自身免疫学说，由Rogers等(1994)的一系列研究得到证明。作者们用谷氨酸受体亚单位3(GluR3)对兔进行免疫时，发现兔的癫痫发作和脑的病理改变与人类RS相似，因而推测RS是针对GluR3蛋白的自身免疫病。随后，作者们在3例活动性RS病儿的血清中发现了抗GluR3的自身抗体，证明抗GluR3自身抗体是RS的发病原因。如果确实如此，则用血浆置换法滤除血循环中的抗GluR3抗体，应使症状减轻。作者遂对1例RS病儿进行了血浆置换，结果在其循环抗体减少的同时，临床也显著好转。虽然血浆置换的效果是一过性的，但可以认为，GluR3是自身抗原，而抗GluR3抗体是引起RS的神经元脱失、慢性炎症和癫痫发作的主要原因。正常时，血脑屏障(BBB)阻止抗体进入脑组织，但RS时有BBB的局部缺损，抗GluR3抗体可以通过BBB到达脑细胞的谷氨酸受体，导致脑的免疫性损伤。抗GluR3抗体激活了兴奋性神经递质谷氨酸的受体，使神经元兴奋而引起癫痫发作;发作本身又使BBB产生裂隙，使更多的抗体和免疫炎性细胞进入脑内，加重免疫反应，形成恶性循环，导致临床的进行性恶化病程。Rogers的临床研究(Twyman等，1995)又进一步证明，抗GluR3抗体不仅可以辨认谷氨酸受体并与之结合，还能对谷氨酸受体起到激动剂的作用。这是首次发现特异抗体可以激动一个神经递质的受体。由于抗体对谷氨酸受体的过度刺激而引发临床癫痫发作。GluR3受体有A和B两型，抗GluR3A抗体可以与受体结合，但不能激活该受体;而抗GluR3B抗体不但可以与受体结合，还激活谷氨酸受体离子通道活性，并损伤甚至杀死神经元。其结果是：由于抗体的激动作用，引起受体过度刺激，谷氨酸产生过多，产生兴奋性毒性作用(excitotoxicity)，导致神经元损伤直至死亡。这种神经元死亡是通过补体还是通过凋亡机制尚有不同意见。Krauss等(1996)报道l例Rs，用环磷酰胺效果较好，但并未测到抗GluR3抗体;加之有些RS病理除慢性脑炎之外，还可见其他病变，说明RS的病因仍需进一步证明。

　　RS时的严重癫痫发作，原因较复杂。根据上述GluR3自身免疫学说，发作是由于兴奋性神经递质谷氨酸过多所致。RS的双重病理，如结节性硬化、神经元移行缺陷等，也可引起癫痫发作及损伤血脑屏障。对癫痫的遗传易感性也不能排除。此外，癫痫发作本身所致脑损伤也使病情恶化。

　　【临床表现】本病最初的症状是局部性癫痫发作，起病年龄平均约为7岁(14个月～14岁)，10岁以内者占80％。也可起病于少年(13～14岁)或成人，但少见。在癫痫发作以前，发育多为正常，无外伤史;数月之内有急性炎症性疾病者少见。一般没有免疫疾病史。病程为进行性，癫痫逐渐加重，并出现偏瘫和认知障碍，临床经过与脑内由限局性慢性炎症发展为炎症脑萎缩的的病理改变过程相符合。

　　Andermann(1991)对48例RS做了总结。病初的癫痫发作形式主要是局部性运动性发作，约占80％;偶有放电的泛化而表现为全身强直阵挛发作。少数病例(约20％)以全身性发作开始，但在病程中仍以局部性发作为主要的发作形式。抽动的部位主要见于口角、眼睑、手指或前臂，为振幅不大的快速阵挛。有时可见Jaeksonian发作，由VI角抽动逐渐波及上肢，或波及半身。发作频繁，56％表现为持续性部分性癫痫(EPC)，持续数小时、数日、数月或更长。从初次癫痫发作到出现EPC之间的间隔时间不定，一般是1～2年。约21％的病例发生全身性惊厥持续状态。

　　病程进行的速度各例不同，由数月至数年、数十年不等。最终都发展为持续性癫痫发作、偏瘫、认知缺陷和行为异常，Et常生活受到严重影响。可以将全部病程大致分为三期，但其间并无严格界线。第一期以进行性癫痫发作为主要表现，尚未出现永久性偏瘫和认知障碍。此期对于多数有EPC的病例来说，诊断较易;对于没有EPC的病例，可根据逐渐加频而药物不能控制的部分运动性发作而疑及RS。第二期开始于起病后3个月至10年不等，多在5年以内，出现进行性偏瘫。偏瘫可能是发作后暂时瘫痪的积累，也可能与发作无关，是脑病理改变直接引起的后果。认知缺陷、智力衰退见于85％以上的病例，其程度各不相同。17％有性格改变和行为异常。此外还有大脑半球其他功能受损的表现，如失语(18％)，偏盲(49％)，躯体感觉障碍(29％)，构音障碍(23％)，以及视觉障碍、舞蹈样不自主动作等。此期持续时间从2个月至10年不等。第三期病情相对稳定，发作频率减少或停止，但仍处于瘫痪和智力衰退状态。

　　近年报道RS可起病于少年和成人(Han等，1997)。少年期(13～16岁)开始的RS，临床和病理特征与10岁以下儿童相似，但病程经过较良性，EPC较少，而较多见枕叶病理改变和视觉症状，如幻视、偏盲等。有的病理改变较限局。成人起病的RS与少年起病者相似，较良性，有的没有认知障碍。该作者认为，少年和成人Rs在手术治疗方法上与儿童RS有区别，不一定做半球切除，只做脑病灶的限局性切除即可。

　　【诊断和鉴别诊断】RS诊断是根据临床表现和脑病理改变。临床的3个主要症状是进行性癫痫发作、偏瘫和认知障碍，但尚需实验室检查的确诊。RS时脑脊液可为正常，或有少量淋巴细胞和轻度蛋白增高。脑电图检查可见背景活动慢化，或有δ波爆发，多为双侧性异常，以一侧为主，90％两侧不对称。发作间期可见弥漫性、以一侧为主的棘波灶，以额、颞区为著。约45％有两侧同步、频繁的不规则棘慢波，杂以多形慢波。也可在一侧前头部有持续性高幅节律性慢活动，夹杂棘波。脑电图改变与临床的进行性恶化有一定相关，晚期出现严重的一侧性脑萎缩时，健侧的异常可能更为突出。发作期脑电图很难判定放电的起始部位，可为一侧开始，或为多灶性开端;脑电图放电与临床发作的相关性有时并不明显。必要时需做脑皮质活检以显示特殊的病理改变。

　　神经影像学检查有助于确定局部病变的性质、范围、病情进展情况及治疗效果的判定。CT可见脑萎缩现象(脑室扩大，以颞角最著，外侧裂增宽)。MRI对早期诊断有帮助，常可见颞叶内侧病变，据认为，小儿频繁局部性运动性发作，加上MRI早期表现，就应考虑RS的可能(1998)。SPECT也对早期诊断有帮助，有时比MRI更早发现颞叶血流低灌注区，为早期治疗提供依据。SPECT还可发现在EEG放电最大的区域有血流灌注增加，同时在治疗后随着临床好转缺血性影像也明显好转，显示治疗的有效性。PET检查可见受累半球有限局性葡萄糖代谢率减低。MRS(磁共振光谱)可早期发现脑损伤，在MRI尚未显示异常时即可发现神经元损伤及脱失，此外，还证明局部乳酸堆积是EPC的后果而不是由于RS本身。

　　RS需要与许多疾病鉴别，如伴有持续性部分性癫痫的疾病、脑皮质发育不良、脑灰质变性、朊蛋白病、慢病毒感染、海绵样脑病、线粒体脑病(MELAS)、脑错构瘤等。

　　【治疗】RS的对症治疗，即控制持续性部分性癫痫和其他类型的难治性癫痫发作，曾试用过各种抗癫痫药物，均未得到满意效果。

　　RS的病因治疗也较复杂。根据病因的不同学说，提出了各种不同的治疗方法。主张病毒感染者，用各种抗病毒药物，如无环鸟苷(acyclovir)、齐多夫定(zidovudine)、更昔洛(gancidovir)等，均未见确实效果。

　　免疫抑制剂的效果尚无结论，如激素、ACTH、环磷酰胺等。但多数认为仍可以试用，其作用机理可能是抗癫痫、保护血脑屏障、或抗炎作用。治疗方法举例：先静脉注入甲基强的松龙400mg/m2，隔日一次，共3次;然后13服强的松2mg/kg·d，持续应用3～24个月，在此期间逐渐减量。有人认为应用数月后可以使发作减少，神经症候好转，对于病程在15个月以内者，效果较好。此外，脑室内注入a干扰素似有一些效果。目前认为，在针对特异性自身抗体的治疗尚未推广施行之前，比较有效的方法有静脉注射丙种球蛋白、血浆置换、外科手术。

　　静脉注射丙种球蛋白(IVIG)治疗RS是Walsh(1991)首先提出的。Hart等(1994)用大剂量MG单用或与激素合用，治疗19例RS，疗效不一致，有好转，也有无效者。Wise等(1996)、Martland等(1997)在其他方法治疗无效后，开始IVIG，剂量为400ms/ks.d，5天为一疗程，每2～4个月重复一个疗程，结果满意。Martland等对6岁病儿在起病3个月后开始WIG，在完成第二个疗程后症状好转，发作停止，轻偏瘫恢复。Wise等对14岁病儿在起病后6个月开始MG，共做了12个疗程，历时3年10个月，病情稳定，发作减少，偏瘫停止进行，认知和社会适应功能良好，患者完成了中学课程，并进入大学。其脑电图和MRI仍保留额区的限局性异常。此病儿的临床进行性病程和脑病理(脑组织活检)都确定RS的诊断。ⅣIG治疗未见不良反应，其作用机理可能是阻断内源性抗体的合成，缺点是价格昂贵。

　　血浆置换的治疗方法是根据RS的自身免疫机理提出的(Andrews等，1996)，目的是将血中抗GluR3抗体滤除。血浆置换后，病儿发作减少80％，认知、语言也有明显改善，但数周或数月后有可能复发。一般认为血浆置换尤其适用于病程急剧恶化或癫痫持续状态时。

　　外科手术被认为是在未找到特异性病因治疗的情况下，唯一能使发作停止的方法。手术进行越早，病程越短，年龄越小，效果越好，可使病儿生活质量改善，防止由于持续性癫痫发作造成的认知功能下降，也可避免抗癫痫药物的不良反应。以前多做局部病灶切除，效果不满意，癫痫容易复发。现多行一侧大脑半球切除，或次全切除，可以使发作和智力倒退中止进行(Rasmussen，1983，1989)。优势半球切除术时应注意到语言功能的问题，尽量防止术后失语的发生。对小年龄患儿，优势和非优势半球分化尚不完全，健侧半球可逐步代偿被切除半球的语言和运动等功能。功能性半球切除术是当前采用的方法，该方法切除患侧额叶后部、中央区、顶叶前部及全部颞叶，切断残存额叶和顶枕区之间的连接，同时行胼胝体全部切断。功能性大脑半球切除术在解剖学为半球次全切除，但在生理上可达到大脑半球全切除的效果，并可避免脑表面含铁血黄素沉积症等手术合并症。无论如何，外科手术还不能认为是本病最终的治疗方法，针对RS的自身免疫机制寻找更好的预防和干预方法是当务之急。
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