临汾市人民医院
全科
隐球菌脑膜炎的诊断
1.隐球菌脑膜炎的临床表现:该病起病缓慢,常有导致免疫功能低下的原发病。主要症状有发热、头痛、呕吐,或伴有神智改变。脑膜刺激症状明显,颈强直,克氏征阳性,个别视力模糊,视乳头水肿。临床上早期诊断较困难,常易误诊而延误治疗,下列情况有助于诊断。(1)凡有慢性消耗性疾病而出现上述症候者;(2)临床上疑诊结核性脑膜炎而无确切证据者,在送CSF同时作真菌检查;(3)主要与结核性脑膜炎鉴别,鉴别要点为本病发病年龄较后者偏大,起病与病情进展均较其缓慢,早期常无发热,视乳头水肿与继发性视神经萎缩均较后者多见,正规抗结核治疗无效,确诊有赖于病原学检查。
2.隐球菌脑膜炎的CSF常规检查:70%患者压力增高,一般为14.7~24.1 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),慢性病例可正常,外观清澈透明,97%病例白细胞计数轻至中度增多,平均为180/mm3,少数超过500/mm3,常以单个核细胞占优势。90%以上病例蛋白含量轻至中度增高,个别达400 mg/dl以上。糖定量大多减低,少数降至0。氯化物含量轻至中度减低。AIDS合并隐球菌脑膜炎时,CSF检查可正常,但病原检查阳性。
3.隐球菌脑膜炎的病原检查:(1)直接涂片CSF离心沉淀涂片墨汁染色,早期阳性率可达85%以上。(2)真菌培养将标本接种于葡萄糖蛋白琼脂培养基上,室温25 ℃或37 ℃培养2~5 d即可生长。非致病性隐球菌在37 ℃时不生长。脑膜炎时CSF培养阳性率较高。(3)动物接种以小白鼠最敏感,将CSF标本行腹腔内尾静脉或颅内注射,小白鼠在2~8周内死亡,脑内可发现大量隐球菌。
4.隐球菌脑膜炎的免疫学检查:(1)抗体检测:隐球菌的厚荚膜内含特异抗原性的多糖体,约90%患者CSF中可检出这一抗原或抗体。(2):抗原检测早在1963年Bloomfield 等首先描述了利用乳胶试验可测血清和CSF中的隐球菌的荚膜多糖抗原。后来被许多学者证明抗原测定优于墨汁涂片,CSF抗原阳性率占99%,血清中抗原阳性率占86%,并且认为对疑有隐球菌感染且培养阳性的病例进行抗原检测是非常有价值的。迄今尚未见国内有关检测隐球菌抗原诊断隐球菌脑膜炎的报道。
目前比较新的另一个技术是应用单克隆抗体(monoclonal antibody,McAb)的特异性诊断隐球菌病,从CSF和血清标本中利用McAb的特异性对隐球菌的荚膜多糖进行血清分型。本法快速,不需要标本稀释和预先处理,有高的敏感性和特异性,在疾病的早期阶段可检测到很低浓度的抗原,并进行药物治疗功效的监视和预后的评估。
隐球菌脑膜炎的治疗
1.全身治疗:
(1)二性霉素B(AMB)是治疗隐球菌脑膜炎最可靠的药物[2]。宜缓慢静滴,首剂1 mg,逐渐加量至每天0.6~1 mg/kg,疗程2~3个月或更长,总剂量1.5~3 g。半衰期18~24 h,CSF浓度为血清浓度的5%~25%。毒副作用有发热、寒战、胃肠反应、肝肾功能损害、低血钾、静脉炎等。多数患者难以耐受其毒副反应,因此失败率和复发率均较高。
(2)氟胞嘧啶(5-FC)可口服或静滴,剂量相同,每天50~150 mg/kg,分4次给予,4~6周为1疗程。半衰期3~6 h,CSF浓度为血清浓度的64%~68%。不良反应有白细胞及血小板减低、皮疹、恶心、腹泻、肝功能损害等。单用易产生耐药,只能作为辅助治疗。
AMB与5-FC合用有协同作用,且可阻止耐5-FC菌株的产生。但约有1/4的患者无效,结果难以令人满意[3]。有的研究表明[4]合用或不合用5-FC不会对研究结果产生太大影响。联用时AMB的每日成人剂量可减至20 mg,副作用明显减少。AMB尚可与利福平合用,对隐球菌病也具协同效果。
(3)氟康唑是一种新的广谱三氮唑类抗真菌剂,半衰期长(25 h),体液分布广泛, CSF浓度为血清浓度的50%~60%。可口服或静滴,用法为首剂400 mg,此后200~400 mg/d,视病情连用3~6个月。不良反应发生率为10%左右,半数为轻度,常见消化道反应,其次皮疹,10%出现头疼、头晕、失眠等。
2.局部治疗-鞘内治疗:对经单用静滴AMB治疗无效者、复发病人或肾功能损害,不能使用常用量者,可同时由鞘内或小脑延髓池内给药。李志刚等研究显示,AMB鞘内注射组治愈率及疗效明显优于非鞘内注射组,即使在高颅内压下,仍可使用鞘内注射AMB治疗,可减少静滴AMB的总量,提高救治成功率,减少毒性作用和不良反应以及后遗症的发生。
AMB鞘内注射方法:先用注射用水稀释至1 mg/ml,取0.1~1.0 mg与地塞米松1~2 mg及自体CSF4~5 ml混匀,缓慢鞘内注射,每周1~3次。首剂0.05~0.1 mg,以后逐次加量至每次1 mg为高限。总量以20 mg为宜。
副作用:有放射性疼痛、头疼、恶心、呕吐、视力减退、蛛网膜炎、膀胱扩约肌功能障碍、下肢知觉丧失或暂时性轻瘫等。
3.药物开发的新进展:国外于1994年首次将AMB脂质体用于临床,国内于1997年首次用于临床。其对机体的毒性较AMB低70倍[5]。Kinoshita等[6]研究发现,AMB脂质体最大剂量可达每天25 mg/kg,而AMB只是每天1 mg/kg。同时发现,用同一剂量的两种剂型治疗疾病,其疗效一样。因此其临床使用潜能较大。潘炜华等[7]研究表明,AMB脂质体相当安全,且药物可直抵真菌感染灶,大大减少了其他部位的药物负荷,既可明显增进疗效,又可减少不良反应,为隐球菌性脑膜炎的治疗带来了新的前景。