原发性肝癌规范化诊治专家共识(一)

前言

     原发性肝癌(PLC，简称肝癌)是临床上最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率逐年增长，已超过62．6万／年，居于恶性肿瘤的第5位；死亡接近60万／年，位居肿瘤相关死亡的第3位。PLC在我国高发，目前，我国发病人数约占全球的55％；在肿瘤相关死亡中仅次于肺癌，位居第二。因此，PLC严重威胁我国人民健康和生命。为了推动我图临床肿瘤学事业的发展，提高PLC多学科规范化综合治疗和研究水平，积极学习和应用国内、外符合循证医学原则的高级别证据，早日制订出符合我国国情的PLC临床实践指南，中国抗癌协会肝癌专业委员会(CS?LC)、临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)和中华医学会肝病学分会肝癌学组共同发起，组织多学科专家参与，以制定“原发性肝癌规范化诊治专家共识”。西安交通大学医学院第二附属医院消化内科戴社教

2007年11月10日、2008年4月5日和2008年8月30日，先后在上海召开了3次专家共识研讨会。会议由叶胜龙和秦叔逵教授共同主持，吴孟超、汤钊猷、孙燕院士和管忠震教授亲临指导，国内有关PLC诊治领域的60多位著名专家出席会议。在会上，系统地复习了当前PLC的国际指南与共识，讨论了PLC的诊断、手术治疗(肝切除与肝移植)、介入治疗、局部消融治疗(主要包括射频消融、微波消融和高强度聚焦超声治疗)、放射治疗、生物治疗、分子靶向治疗、系统化疗以及中医药治疗等一系列问题。各位专家认真准备、积极参与，基于尊重循证医学证据的原则，与国际上的诊断治疗理念接轨，特别是针对我国PLC诊治的现状和发展，大家各抒己见、集思广益，提出了许多良好的建议。会后，由部分专家执笔，广泛征求意见，反复多次修改，最终形成了本共识。

1 对国际肝细胞癌诊疗指南与共识的评价

       由于PLC中大多数是肝细胞癌(HCC)，临床处理涉及内科、外科、介入、放疗、中医科和医学影像学等诸多学科，因此，对于PLC的规范化诊断和治疗需要多学科专家共同讨论制定，以便为患者在确诊后选择最适合的首选治疗和综合治疗措施。目前国际上已有可供借鉴参考的肝癌治疗指南，主要包括：(1)美国国家综合癌症网(NCCN)的肝癌临床实践指南；(2)美国肝病研究协会(AASLD)HCC临床治疗指南；(3)英国胃肠病学会(BSG)治疗指南；(4)美国外科学院(ACS)制定的共识。内容涉及到肝癌的分期、监测、筛查、诊断及治疗。

1．1 肝细胞癌的分期对于HCC的分期   在AASLD、ACS和NCCN指南中并不统一，侧重点也不尽相同。其中，NCCN采用的TNM分期方式在国际上是最为规范的，但被认可程度却比较低，原因在于：(1)对于HCC的治疗和预后至关重要的血管侵犯，在治疗前(特别是手术前)难以准确判断；(2)治疗HCC非常强调肝功能代偿，而TNM分期并没有说明患者的肝功能状况；(3)各版TNM分期的变化较大，难以比较评价。AASLD采用的是巴塞罗那肝癌中心(BCLC)分期与治疗策略，比较全面地考虑了肿瘤、肝功能和全身情况，并且具有循证医学高级别证据的支持，目前在全球范围内比较公认而广泛采用。

1．2肝细胞癌的监测和筛查   上述4项国际指南都十分强调HCC的早期筛查和早期监测，均以循证医学证据作为依据，可信度较高。对于筛查指标的看法比较一致，主要包括血清甲胎蛋白(AFP)和肝脏超声检查两项。对于≥35岁的男性，具有HBV和(或)HCV感染，嗜酒的高危人群，一般是每隔6个月进行1次检查。对AFP>400¨μg／L而超声检查未发现肝脏占位者，应注意排除妊娠、活动性肝病以及生殖腺胚胎源性肿瘤；如能排除，应作CT和(或)MRI等枪查。如AFP升高但未达到诊断水平，除了应该排除上述可能引起AFP增高的情况外，还应密切追踪AFP的动态变化，将超声检查问隔缩短至1～2个月，需要时进行CT和(或)MRI检查。若高度怀疑肝癌，建议做DSA肝动脉碘油造影检查。

1．3肝细胞癌的诊断  HCC的诊断标准包括病理学诊断标准和临床诊断标准。诊断方法包括血清肿瘤标志物(AFP)检测、影像学检查(包括超声显像、CT、MRI和DSA血管造影等)以及病理组织学检查(主要是肝组织活检)。BSG指南提出，对于有肝硬化的患者，首先确定肝硬化的存在，随后以占位大小2cm为界限开始诊断流程；而对于非肝硬化患者，则以AFP水平来引导诊断流程。在国际上应用AASLD的诊断流程较多，以占位大小<1cm，1～2cm和>2cm，对肿物和诊断流程进行区分，着重强调早期诊断。

1．4肝细胞癌的治疗   ACS的共识指出HCC的治疗目标包括：治愈；局部控制肿瘤，为移植做准备；局部控制肿瘤，开展姑息治疗。提高生活质量也是重要的治疗目标之一。治疗方法大致包括于术(肝切除术、肝移植和姑息治疗手术)、非手术治疗(局部治疗、动脉化疗栓塞、化疗、放疗、生物治疗以及分子靶向治疗)以及其他治疗方法(包括参加临床研究)。NCCN强调在遵循循证医学的基础上与时俱进，其2008年版已引入了近两年来肝癌治疗领域的突破性进展，即将分子靶向治疗药物索拉非尼列为不能手术和晚期HCC患者的标准治疗选择之一。

2  原发性肝癌的诊断

2．1早期诊断   早期诊断至关重要，从20世纪70～80年代起，由于血清AFP、实时超声显像和CT的逐步普及和广泛应用，大大促进了PLC的早期诊断。由于早期诊断率明显提高，手术切除率随之提高，预后亦获得明显改善，故PLC的诊断，尤其是早期诊断，是临床诊疗和预后的关键。

就早期诊断而言，对于患者的肝病背景应予充分重视。我国95％的PLC患者具有乙肝病毒(HBV)感染的背景，10％有丙肝病毒(HCV)感染背景，还有部分患者HBV和HCV重叠感染。对下列危险人群应特别加以关注：中老年男性中HBV载量高者、HCV感染者、HBV和HCV重叠感染者、嗜酒者、合并糖尿病者以及有肝癌家族史者。此类人群在35～40岁后，每6个月应定期进行筛查(包括血清AFP检测和肝脏超声检查)，当出现AFP升高或肝区“占位性病变”时，应立即进入诊断流程，严密观察，力争早期作出诊断。

2．2 肝癌的实验室诊断方法   目前，在我国PLC的定性诊断仍以检测血清AFP为主，应予高度重视：(1)在我国，60％以上PLC病例的血清AFP>400μg／L；(2)目前还没有其他肿瘤标志物的特异性可与AFP相媲美；(3)AFP检测方便，较少依赖影像学设备和新技术。

2．3 肝癌的影像学诊断方法  近年来，医学影像学检查手段的进步明显，为临床上PLC的”四定”(定位、定性、定量和定期)和制定治疗方案提供了可靠的依据。

2．3．1超声检查  超声检查为非侵入性检查，对人体组织无任何不良影响，其操作简单、直观准确、费用低廉，方便无创，广泛普及，可用于PLC的普查和治疗后随访。实时超声造影对于小肝癌的鉴别诊断具有重要的临床价值，常用于PLC的早期发现和诊断，对于肝癌与肝囊肿和肝血管瘤的鉴别诊断较有参考价值，而术中超声直接在开腹后的肝脏表面探查，避免超声衰减和腹壁、肋骨的干扰，可发现术前CT、超声检查皆未发现的肝内小病灶。但是，超声检查容易受到检查者经验、手法和细致程度的影响。

2．3．2多层螺旋CT   CT的分辨率远远高于超声，图像清晰而稳定，能全面客观地反映PLC的特性，用于PLC常规诊断检查和治疗后的随访检查。CT增强扫描可清楚地显示PLC的大小、数目、形态、部位、边界、肿瘤血供丰富程度，以及与肝内管道的关系；对门静脉、肝静脉和下腔静脉是否有瘤栓，肝门和腹腔淋巴结是否有转移，肝癌是否侵犯邻近组织器官都有重要的诊断价值；还可通过显示肝脏的外形、脾脏的大小以及有无腹水来判断肝硬化的轻重，因此CT已经成为肝癌诊断最重要的常规手段。特别是动态增强扫描可以显著提高小肝癌的检出率；肝动脉碘油栓塞3?4周后进行CT扫描也能有效发现小肝癌病灶。

2．3．3 磁共振成像(MRI)   MRI具有很高的组织分辨率和多参数多方位成像等特点，而且无辐射影响，是继CT之后的又一高效而无创性的PLC检查诊断方法。应用肝脏特异性MRI造影剂能够提高小肝癌检出率，对肝癌与肝脏局灶性增生结节、肝腺瘤等的鉴别亦有较大帮助；另外，对于PLC患者TACE治疗疗效的跟踪观察，MRI较CT有更高的临床价值，对肝内小病灶的检出、血管的情况以及肿瘤内结构及其坏死状况等的显示有独到之处，可以作为CT检查的重要补充。

2．3．4正电子发射计算机断层成像一CT(PET?CT)   PET?CT是将PET与CT融为一体而成的功能分子影像成像系统，既可由PET功能显像反映肝脏占位的生化代谢信息，又可通过CT形态显像进行病灶的精确解剖定位，并且同时全身扫描可以了解整体状况和评估转移情况，达到早期发现病灶的目的，同时可了解肿瘤治疗前后的大小和代谢变化。

2．3．5选择性肝动脉造影   选择性肝动脉造影是侵入性检杏，同时进行化疗和碘油栓塞还具有治疗作用，可以明确显示肝脏小病灶及其血供情况，适用于其他检查后仍未能确诊的患者。

3  肝癌的病理诊断

      病理学检查是诊断PLC的金标准，但仍需特别重视结合临床。PLC病理组织学主要分为肝细胞癌(HCC)、肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcino?ma，ICC)和混合性肝癌3种类型。纤维板层癌是HCC的一种特殊类型，常见于青少年，多不伴肝硬化，生长缓慢，预后较好。鉴于HCC与ICC在发病机制、生物学特性、临床表现、治疗方法和预后等方面有所不同，应注意鉴别，分别制定相应的诊疗规范。主要诊断依据如下：(1)HCC以梁索状排列多见，癌细胞呈多边形，细胞质嗜酸性，细胞核圆形，梁索间衬覆血窦，但也可出现多种细胞学和组织学上的特殊类型，如常见的假腺管结构等，需要仔细鉴别诊断。代表性免疫组化染色：肝细胞抗原(Hep Parl)示细胞质阳性，多克隆性癌胚抗原(pCEA)示细胞膜(毛细胆管)阳性，CD34示微血管弥漫阳性。(2)HCC的大体分型，可以参考中国肝癌病理研究协作组于1979年制定的“五大型六亚型”分类，癌细胞分化程度可参考Ed．mondson?Steiner四级分级法。(3)ICC以腺管状排列为主，癌细胞呈立方形或低柱状，细胞质淡染或嗜碱性，纤维间质丰富，但也可出现多种细胞学和组织学上的特殊类型，需要仔细鉴别诊断。代表性免疫组化染色：细胞角蛋白19(CKl9)和黏糖蛋白一1(MUC?1)示细胞质阳性。(4)ICC的大体类型可分为结节型、管周浸润型和结节浸润型，癌细胞分化程度可分为好、中、差。(5)混合性肝癌为在一个肝癌结节内同时存在HCC和ICC两种成分，生物学特性介于两种类型之问。

      小肝癌不完全等于早期肝癌的概念。有些小肝癌早期就可以出现微小转移灶，其手术切除治疗的效果不一定很好；另外，早期肝癌也并不完全代表肝功能处于代偿状态，也不代表都是可切除的。

病理诊断报告的内容应包括：肿瘤的部位、大小、数目、细胞和组织学类型、分化程度、血管和包膜侵犯、卫星灶和转移灶，以及癌旁肝组织病变情况等。

     病理诊断报告中还宜附有与肝癌药物靶向分子、生物学行为以及判断预后相关的免疫组化和分子标志物的检测结果，以供临床参考。