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- 作者:朱清静|发布时间:2009-06-04|浏览量:438次
重肝的基本治疗原则是: 营养与支持治疗是基础, 并发症(感染、出血、脑病) 的防治是重点, 内科-人工肝- 肝移植综合治疗模式的选择与应用是降低总体病死率的出路。早期强调及时诊断和早期治疗, 努力遏制病情进展; 中期强调并发症防治, 力争为肝脏再生与自发恢复创造时间; 晚期则应正确处理并发症, 积极为肝移植创造条件。武汉市医疗救治中心中西医结合肝病科朱清静
1 基础治疗
重型肝炎患者应收住重型肝炎监护病房密切监护。未昏迷患者的饮食以低蛋白、低脂、碳水化合物及多种维生素为主。昏迷患者应置鼻饲管 ,给予无蛋白流质 ,完全苏醒 2周后,可逐渐增加蛋白质饮食。静脉补充者以葡萄糖为主,可适当补充中 -长链脂肪乳,尽量保证热量约 2000kcal/d。由于个别患者应用脂肪乳后出现血清胆红素增高,该药不宜长期使用,用量控制在 1g/(kg?d)以内。重型肝炎患者常存在低蛋白血症、凝血功能障碍、水电解质和酸碱平衡失调等,应及时纠正。
2 减少肝细胞坏死,促进肝细胞再生
目前使用的保肝、护肝药物品种繁多,疗效不一 ,在重型肝炎治疗方面应用较多的有下列药物:①胰高血糖素 -胰岛素联合疗法:有抗肝细胞坏死 ,促进肝细胞再生的作用。常用剂量为 1mg胰高血糖素 + 10U正规胰岛素 + 100g/L葡萄糖注射液 500ml静脉滴注,1次 /d,10~ 14d为一个疗程,注意滴注速度不宜太快;②前列腺素 (PG)E1:可改善肝内循环,抑制磷酸脂酶对肝细胞的破坏,抑制TNF的释放,促进肝细胞的再生。PGE1的副作用较大,不易耐受,现已少用。最近,人们采用脂质体包裹PGE1(凯时 ),副作用明显减轻,有效血药浓度时间延长。常用剂量为 20~ 40μg加入 50g/L萄糖液中缓慢静滴,或用微泵泵注,1次 /d, 7~ 14d为一疗程;③促进肝细胞再生的药物:促肝细胞生长素可促进肝细胞DNA合成及肝细胞增殖,并抑制TNF的释放,有减轻肝细胞坏死,修复肝组织及抗肝纤维化等作用。临床观察表明,早期应用效果较好,似可降低病死率。剂量为 100~ 200mg/d ,静脉滴注,直至患者病情明显好转;④解毒护肝药:如还原型谷胱甘肽;其结构含有活性巯基,可与过氧化物、超氧离子等毒性物质结合,阻断其对肝细胞的损伤作用。
3 免疫调节治疗
3 . 1 免疫抑制剂治疗 早年有较多应用肾上腺皮质激素治疗重型肝炎的报道,各家疗效不一,一直存在争议,近年来有趋于否定的趋势。但最近也有报道,如果适应证选择适当,部分病例可取得一定的效果。通常选择发病早、病情进展迅速,而无并发证的急性或亚急性重型肝炎患者,采用中等剂量、短疗程激素疗法。有报道应用大剂量甘利欣治疗早期重型肝炎并获得较满意的效果。甘利欣具有类激素样作用,可迅速抑制重型肝炎强烈的免疫病理反应,阻断肝细胞的继续坏死,而无肾上腺皮质激素引起继发感染和出血的危险。经验是:早期大剂量应用, 6 0~ 8 0ml/d,分 1~ 2次静脉滴注,病情改善后逐渐减量。需要注意的是,甘利欣有水、钠潴留的副作用,在使用过程中应密切观察。
3. 2 免疫增强剂治疗 近年来研究较多的是胸腺肽,其可纠正重型肝炎患者异常的免疫功能并减少继发感染的发生,但疗效仍有争议。小牛胸腺肽或猪胸腺肽用量为 10~ 20mg/d,疗程 2~ 3个月。胸腺肽α1(日达仙 )每次 1 .6mg ,皮下注射 ,疗程 12d。个别患者应用胸腺肽后,病情有加重的倾向,因此,在重型肝炎的急性炎症期要慎用。
4 抗病毒治疗
在我国,重型肝炎主要由乙型肝炎病毒 (HBV)引起,大部分患者存在不同程度的病毒复制,因此,对重型肝炎患者进行抗病毒治疗是人们一直关注的问题。INF -α由于副作用明显,使用后常见病情恶化,大多数学者不主张应用于重型肝炎的治疗。膦甲酸钠 (foscarnet)治疗重型肝炎近期HBV-DNA阴转率较高,但反跳明显,现应用较少。目前报道较多的是拉米夫定 (lamivudine)和阿德福韦 (adefovir)。拉米夫定为核苷类抗病毒药物,其主要抗病毒机制是抑制HBV的反转录酶和聚合酶,有效阻止病毒核酸的合成,从而抑制HBV -DNA复制。因其抑制HBV作用较强,副作用较低,已有一些应用于重型肝炎治疗的报道。但是,拉米夫定容易引起HBV发生YMDD等变异而产生耐药性,导致肝功能的再次损害,对免疫受损的患者也可引起重型肝炎。阿德福韦是一种新的核苷类抗病毒药物 ,可抑制HBV -DNA多聚酶,其作用位点与拉米夫定不同,对耐拉米夫定的HBV也产生较好的抑制作用,目前已被较广泛地应用于拉米夫定耐药株的慢性乙型肝炎的临床研究和治疗,获得较好的效果。最近,一些学者已将阿德福韦应用于拉米夫定耐药株引起的重型肝炎的治疗,证明其能够抑制对拉米夫定耐药的HBV的复制 ,并成功地使重型肝炎患者病情恢复,部分患者不再需要进行肝移植。因此有学者建议 ,对拉米夫定耐药株引起的重型肝炎应及早应用阿德福韦治疗。恩替卡韦: 一种环戊基鸟苷类似物,是HBVDNA 聚合酶的有效抑制剂,可抑制病毒DNA 复制的启动和延长步骤。它可以选择性地抑制HBV DNA ,而对其他DNA 病毒抑制作用较小或无。体内和体外实验均表明,该药物对LVD 耐药的病毒株也有明显的抗病毒作用。抗病毒治疗的时机:(1) HBV DNA 定性为阳性或者定量结果为5log以上;(2) 应早期、及时用药,研究观察在慢性乙型重型肝炎早期应用拉米夫定(LVD) 治疗,可以获得较高的存活率,而对于晚期患者,并不能明显改善患者的临床症状和病死率;(3) 应在黄疸水平不特别升高的情况下用药:研究发现,如果在重型肝炎患者胆红素水平上升至20mg/ dl (342μmol/ L) 前应用LVD 进行抗病毒治疗,可以降低患者的病死率,但在胆红素水平超过此值时,治疗效果不佳;(4) 如果是出现LVD 耐药的患者应尽早行其他抗病毒药物替代治疗,如阿德福韦(ADV) 等,以免加重病情,并有学者建议有1~3 个月的药物交迭期,尤其对于有肝硬化的患者。
5、 人工肝支持治疗
人工肝脏是借助体外机械、化学或生物性装置, 暂时及部分替代肝脏功能, 从而协助治疗肝功能不全、肝衰竭或相关肝脏疾病的方法。目前根据其组成和性质主要可分为3 类:(1) 非生物型又称物理型,主要通过物理或机械的方法进行治疗, 包括血浆置换、血浆胆红素、氨及药物灌流吸附、血液滤过、分子吸附再循环系统(MARS) 等;(2) 生物型, 将生物部分, 如同种及异种肝细胞与合成材料相结合组成特定的装置, 患者的血液或血浆通过该装置进行物质交换和解毒转化等;(3)混合生物型, 由生物与非生物型结合组成的具有两者功能的人工肝支持系统。也有人认为, 血浆置换等方法, 在去除有害物质的同时, 补充了凝血因子等生物活性成分, 可单独归为一类, 即中间型或过渡型人工肝, 但三型分类法可能更简明和被普遍认可。
人工肝的用途归纳起来主要有以下几个方面: (1) 通过人工肝支持, 为重型肝炎或早期肝衰竭时的肝细胞再生创造时间, 使可逆性肝损伤患者肝功能得到恢复, 从而渡过危险期避免肝移植;(2) 通过暂时改善患者身体状况与生化凝血指标等手术条件, 减缓病情进展, 延长生存时间, 从而为肝移植创造条件和时间。人工肝是重型肝炎肝移植的重要桥梁, 及肝移植后的最初无功能状态的辅助措施;(3) 作为辅助措施有助于行肝极量切除术, 或作为肝脏特殊或应激情况下的辅助治疗手段。如有了人工肝的支持, 一个肝癌患者瘤灶切除的范围可能适当放大、切除更彻底, 剩余的肝脏可通过人工肝支持避免肝衰竭。
人工肝技术发展迅速, 今后趋势将从单一治疗模式向多种方法联合或序贯应用发展, 包括非生物型人工肝方法的联合应用、非生物人工肝和生物人工肝结合的混合型生物人工肝支持系统的应用。国内外人工肝治疗重型肝炎肝衰竭的临床应用显示, 病情早中期治疗效果好于晚期, 该方法用于治疗重型肝炎肝衰竭是安全可行的, 患者症状减轻, 生存时间延长, 存活率提高, 等待肝移植的机会增加, 血胆红素及血氨水平显著降低, 肝功能指标改善, 颅内压下降, 脑水肿减轻, 意识障碍及肝性脑病改善。但不同人工肝配合药物治疗重肝肝衰竭的确切效果仍有待于大样本多中心随机对照研究的证实。尤其生物人工肝目前正在临床试验阶段,其有效性和安全性正在观察。
6 、肝脏移植
肝移植是肝衰竭的最终和最有效的治疗手段。近年来采用核苷类似物、高效价抗乙肝免疫球蛋白进行移植前后抗病毒治疗明显提高了HBV 感染所致的重型肝炎患者肝移植的成功率, 甚至彻底清除了体内乙肝病毒。目前该技术基本成熟, 移植的成功率稳步提高。但由于肝移植费用昂贵、供体缺乏, 在我国的应用仍然受到一定程度的限制。
重型肝炎并发症的治疗
1 肝性脑病治疗:
1. 1 减少肠道毒性物质的产生与吸收 ①限制蛋白饮食:肝性脑病明确诊断后,应停止摄入蛋白质,并应用高渗葡萄糖及小剂量胰岛素以降低蛋白质的分解,待病情稳定后,逐渐增加蛋白质的摄入;②改变肠内环境,减少氨的吸收:乳果糖的作用较为肯定,为目前治疗肝性脑病的基础药物,口服剂量为 30~ 60g/d,分 3次服用,保持每天 2~ 3次软便,必要时也可应用灌肠法。乳梨糖 (Lactitol) :是另一种非吸收性双糖类药物,治疗肝性脑病效果与乳果糖相似,但疗效出现较早,剂量为每天 0 5~ 0 75g/kg ,分次口服;③抑制肠内细菌,减少氨的吸收:新霉素 2~ 4g/d ,口服或经胃管注入或灌肠。利福新亚胺 (rifaximin)是利福霉素的一种非吸收性衍生物,每天使用 1200mg,连用 5~ 10d,也可获得乳梨糖相同的效果。最近有研究比较了抗生素和非吸收性双糖类药物在改善肝性脑病方面的效果 ,认为抗生素更为有效 ,值得深入研究。
1. 2 祛氨药物的应用 乙酰谷氨酰胺容易通过血脑屏障,有一定的降氨作用,剂量为 1g/d,静脉滴注。肝衰竭时,由于肝脏缺乏鸟氨酸氨基甲酰转换酶和精氨酸酶,精氨酸的降氨作用较差,但为酸性药物,对肝昏迷碱中毒有一定的治疗作用。最近研究较多的是L -鸟氨酸 -L -天冬氨酸盐 (L -ornithine-L -aspartate),其能促进体内氨的转化与尿素的合成,降低血氨水平。临床观察显示,该药具有较显著的降氨效应,可减轻脑水肿,抑制肝性脑病的发生。剂量为 20~ 40g/d,静脉滴注,意识改善后减量。
1. 3 纠正氨基酸比例失调 支链氨基酸可纠正支链氨基酸与芳香氨基酸比例的失调。一般来说,支链氨基酸对肝硬化引起的肝昏迷的效果较重型肝炎者为好,Ⅰ~Ⅱ度肝昏迷的效果较Ⅲ~Ⅳ度者为好。最近研究认为急性重型肝炎患者体内蛋白代谢亢进,对氨基酸的利用能力低下,对急性重型肝炎肝昏迷是否应用支链氨基酸治疗持保留态度。
1. 4 改善神经递质传递 既往曾应用可以改善神经递质传递的药物如左旋多巴、溴隐亭和γ -氨基丁酸等治疗肝性脑病,获得一定的效果,但争议较大,目前应用不多。近年来 ,报道较多的是苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼 (flumazenil),应用该药后 60%肝性脑病患者出现不同程度的意识改善。氟马西尼体内代谢快,显效用药量个体差异较大,需反复用药。
1 . 5 脑水肿治疗 脑水肿患者应置于安静环境,保持 30~45°体位,并快速静滴甘露醇以降低颅内压,同时应用白蛋白脱水效果更好。其他的治疗包括 :①地塞米松 :首剂 10mg静脉推注,继之每 4~ 6小时 5mg,与脱水剂合用 2~ 3d。②硫喷妥钠 (thiopentone):可收缩脑血管,减少脑充血和脑组织氧的代谢率,并有抗氧化及抗惊厥作用,可应用于脑血流量正常而甘露醇治疗无效者。使用过程中需注意血压突然下降的副作用。③适度低温疗法 (moderatehypothermia) :适合于颅内压增高并对甘露醇及超滤治疗无效的急性肝衰竭患者。将体温降至 32~ 33℃,维持 8h,可降低颅内压和脑血流量,并提高脑灌注压。此外,体温的下降也能减少动脉氨及脑组织氨的吸收。曾有报道低温疗法成功地降低脑水肿,并使患者过渡至肝移植。
2、肝肾综合征 (HRS)治疗
2 . 1 避免HRS的诱发因素 避免使用非甾体类解热镇痛药和肾毒性药物;预防性给予抗生素,防止自发性细菌性腹膜炎的发生;控制消化道出血、纠正水和电解质紊乱等都有利于避免HRS的出现。
2 、 2 扩充血容量 HRS患者虽然周围循环液体储留过多,但有效的动脉血容量常常不足,在HRS早期进行扩容治疗,有可能改善肾功能。常用血浆或白蛋白作为扩容剂。一般
来说,扩容仅对Ⅰ型HRS有一定疗效 ,对Ⅱ型HRS疗效不明显。
2、 3 血管活性物质的应用
2 . 3. 1 肾血管扩张剂 多巴胺为选择性肾血管扩张药物,小剂量 [( 1 0~ 3 0μg/(kg?min) ]静脉滴注,可直接兴奋肾小球多巴胺受体,引起肾动脉扩张,肾血流量轻度增加,尿量增多,但GFR无明显改变。多数报道多巴胺不能改善HRS的预后。米索前列腺醇 (misoprostol)为口服的前列腺素E1类似物,可扩张肾血管,改善肾血流,但其疗效也不确定。
2 . 3. 2 缩血管药物 目前认为HRS患者肾低灌注与动脉充盈不足有关,因此 ,应用血管收缩剂以提高体循环血管阻力,抑制内源性缩血管系统活性,有可能达到改善肾灌注,治疗HRS的目的,但实践证明,短期给予去甲肾上腺素、间羟胺、加压素并未使肾血流量和GFR明显变化。近年来的研究发现,下列药物对改善HRS患者的肾功能可能有一定作用。
8 -鸟氨酸加压素 (ornipressin):是一种较强的系统循环缩血管药物,对肾动脉及心冠状动脉无明显收缩作用,可提高外周血管阻力及封闭动静脉分流,从而改善系统循环,增加肾血流量,改善肾功能。由于 8 -鸟氨酸加压素有引起缺血性肠炎,缺血性舌炎等不良反应,目前应用较少。
三甘氨酰赖氨酸加压素 (terlipressin) :又称为特利加压素,其血管收缩作用明显,对全身血管的收缩效应强于肾循环的影响,使内脏血流转向体循环,提高血压,进而使肾血流增多,GFR增加。此外 ,联合应用白蛋白也有助于提高特利加压素的疗效。
奥曲肽 (octreotide):为一种人工合成的八肽生长抑素类似物 ,可选择性作用于内脏血管平滑肌,具有血管收缩作用,可减少内脏循环,降低门脉压力,增加外周血管阻力。有报道应用奥曲肽治疗HRS患者改善HRS患者的肾功能并不理想。
甲氧胺福林,又称米多君 (midodrine) :是一种新型α受体激动素,与去甲肾上腺素的缩血管作用相似,增加外周血管阻力,具有升压作用。单独口服米多君 15mg仅能轻度改善Ⅱ型HRS患者的全身血液动力学,但不能改善肾功能。如果将米多君与奥曲肽、白蛋白联合应用则对改善Ⅰ型HRS患者的肾功能有明显作用,且长期应用无明显副作用。总的来说,对于重型肝炎目前尚无特效治疗手段,因此,,应强调基础治疗和综合治疗的重要性,必要时配合人工肝支持治疗,或进行肝移植。
3、上消化道出血的治疗
重型肝炎发生上消化道出血的原因是多方面的,当发生上消化道出血时,应迅速找出出血原因,立即采用相应措施。
3.1、口服止血药物 可给去甲肾上腺素 10mg +生理盐水200ml,30ml/次,1次 /2h口服;凝血酶 1000~ 2000单位加生理盐水 40ml口服。
3.2.、补充凝血因子 凝血酶原复合物制剂 (PCC)中含因子II、VII、IX和X ,还含有少量肝素。它不仅可以补充这些因子的缺乏,而且有助于预防DIC和血栓形成。PCC每瓶 200单位,含肝素 200单位,首剂 20u/Kg,以后每 4~ 6h 1次,每次 10u/Kg。还可输注新鲜血浆和新鲜全血,补充所缺乏的凝血因子,同时又可补充白蛋白和免疫球蛋白,扩充血容量,改善微循环。每日输注血浆 200~ 400ml或全血 400~ 600ml。
3.3、降低门脉压梯度 垂体后叶素 10u加入葡萄糖 50ml缓慢静注,继以常用剂量为 0. 4u/min持续静脉滴注,对急性出血有效率为 40%~ 70%。垂体后叶素副作用较多,,特别是腹痛、心肌缺血、心肌梗塞、心律失常等。有报道垂体后叶素与血管扩张剂 (硝酸甘油或酚妥拉明 )联合应用可减少该药的副作用。奥曲肽 (善得定 )为生长抑素类似物,首次用善得定 100μg稀释于 5%葡萄糖 20ml缓慢静注,10min推完,继以 200μg加 10%葡萄糖5 00ml持续静滴 ,,近期有效止血率约 70%~ 90%,一般认为该药无明显副反应。还可用施他宁 3mg加入葡萄糖注射液中静脉持续滴注,每日总量约 6mg。
3.4、止血药物 巴曲酶 (立止血 )注射液,每次 1~ 2单位,每天 1~ 2次,肌注;止血敏 3. 0加生理盐水 20ml缓慢静注,每 8~12h一次;维生素K适当补充,对止血有一定帮助。
3.5、质子泵抑制剂 应用质子泵抑制剂洛赛克首剂 8 0mg静推,以后 40mg静推 ,1-2次 /d,每周 1个疗程,治疗上消化道出血取得了满意疗效。
3.6、DIC的治疗 低分子量肝素的应用,目前对肝素治疗重型肝炎并发DIC尚有争议。若用肝素则倾向于应用低分子量肝素 , 0. 2ml/次 ,每 12h一次皮下注射,或 0. 4ml/24h加入 25%葡萄糖注射液 50~ 100ml内持续静脉滴注;低分子量右旋糖酐5 00ml,每日一次,3~ 5天,有疏通微循环,保护血管壁;扩充血容量,降低血液粘稠度的作用;复方丹参注射液 20ml加入低分子右旋糖酐 500ml静滴,1~ 2次 /日 , 3~ 5天 ,有改善微循环和抗血小板聚集的作用。
3.6食管、胃底静脉曲张破裂出血的内镜治疗
食管胃底静脉曲张破裂出血为肝硬化、门静脉高压常见的主要并发症,起病急,出血量大,病死率高达 35%左右 ,采用内镜下治疗食管胃底静脉曲张破裂出血后可使病死率下降至 10%左右。目前国际上推荐的内镜治疗食管胃底静脉曲张破裂出血的方法主要有两种:内镜下食管胃底静脉曲张结扎术 ( EVL )和经胃镜食管静脉曲张硬化剂注射治疗 ( EIS)。
3.6.1 经内镜食管静脉曲张结扎术 EVL治疗食管胃底静脉曲张破裂出血是一种新技术,适应于食管胃底静脉曲张破裂出血经药物和三腔管压迫后近期内仍有出血者;食管静脉曲张非出血期有严重肝功能障碍伴腹腔积液、黄疸者;有反复出血不易做分流、断流手术后再次出血。
3.6.2 食管静脉曲张内镜下注射硬化治疗 EIS应用较广泛,其疗效较好,止血率 96. 4%,并发症发生率为 8. 6%。方法:目前多采用静脉内注射法。常用的硬化剂有 :1%乙氧硬化醇、5 %鱼肝油酸钠, 5%鱼肝油酸钠每次注射 1~ 3点,每点快速注射硬化剂 6~ 25ml,总剂量 6~ 50ml。 1%乙氧硬化醇,每次注射 1~ 3点,每点注射 5~ 15ml,总量 10~ 36ml。如患者血压稳定可行急诊 EIS,急诊 EIS时硬化剂用量要适当偏大。
3.7、非静脉曲张性上消化道出血的内镜治疗
1、内镜下局部药物喷洒:可选用凝血酶 500u、8mg去甲肾上腺素冰盐水等 ; 2、局部药物注射:常用的药物有无水乙醇,5%的鱼肝油酸钠,1%的乙氧硬化醇等,在内镜直视下将内镜注射针经钳道插入,在距出血血管周围 1~ 2cm处,选 3~ 4个点注射 ,注射深度一般不超过 2~ 3mm,出血停止后观察数分钟,若无出血可退针,此法适用于喷血或血管裸露,是目前应用最广泛的方法之一。3、内镜下微波凝固止血:按常规用胃镜检查 ,确定病变部位和性质,选用合适的电极和微波功率,将微波同轴电极插入活检孔,对动静脉血管破裂出血用球状电极紧贴暴露血管,用 8 0~ 100m A点灼病灶止血。
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