Cell：mRNA的末端可以阻止癌症的发生

 

细胞蛋白模板两端的尾部常常被认为是相对不重要的，但实际上可能在防止正常细胞癌变的过程中起作用。

这项由白头生物医学研究所（Whitehead Institute for Biomedical research）的科学家研究的成果发表在8月20日出版的细胞（Cell）杂志上。海军总医院放射肿瘤科康静波

蛋白质是由模板翻译来的，这些模板，被称为信使核糖核酸（mRNAs），由三部分组成。中间部分决定编码蛋白质的序列，而开始和结束部分是我们通常认为的不翻译区域，因为他们没有翻译成任何的蛋白质。事实上，开始部分是蛋白质产物的起始位点，而尾部，被称为3"UTR的部位，似乎只是无关紧要的部分。

一个细胞生长的所有过程都几乎涉及到蛋白质的使用，例如细胞分裂、生物基本分子的运输、细胞结构的形成。由于细胞的蛋白质产物严格控制着和决定着细胞的类型和细胞的生命周期，某些蛋白质产物过高或过低的表达都可以改变正常细胞的功能。这些变化包括赋予细胞恶性分裂和生长的能力，这两个能力正是定义癌细胞的两种特征。

Mayr将癌细胞与正常细胞的mRNA产物作对比，她注意到，癌症细胞mRNA的尾部比正常细胞的尾部短。在某些情况下，近95％的3"UTR的失踪。

事实上，与正常的mRNA相比，这些mRNA能翻译成2到40倍的蛋白质。Mayr改变了正常的细胞使细胞内一些特定的基因只产生缩短的mRNA，这些细胞再次产生了该基因的大量蛋白质，而且很多蛋白质能使正常细胞转化为癌症样细胞。

Mayr表示，在正常细胞中，基因调控与3"UTRs紧密相关，而癌细胞能表达较短的没有控制位点的mRNA，由于没有受到相应的控制，它能够表达大量的蛋白质。

虽然Mayr在短的3"UTRs和癌症细胞之间建立了联系，但是这些细胞是如何缩短其mRNA的仍是一个谜。

麻省理工学院生物学教授和霍华德休斯医学研究所的研究员Bartel表示，下一步就是试图解释这一现象的机制，导致癌症细胞的3"UTRs变短必定有生化机制，这些不确定物质癌细胞有，而正常细胞没有，而现在，这种生化原因尚不清楚。

Cell, Volume 138, Issue 4, 673-684, 21 August 2009 doi:10.1016/j.cell.2009.06.016

Widespread Shortening of 3UTRs by Alternative Cleavage and Polyadenylation Activates Oncogenes in Cancer Cells

Christine Mayr1,2,3,4,,andDavid P. Bartel1,2,3,,

1 Howard Hughes Medical Institute
2 Department of Biology, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA
3 Whitehead Institute for Biomedical Research, Cambridge, MA 02142, USA

In cancer cells, genetic alterations can activate proto-oncogenes, thereby contributing to tumorigenesis. However, the protein products of oncogenes are sometimes overexpressed without alteration of the proto-oncogene. Helping to explain this phenomenon, we found that when compared to similarly proliferating nontransformed cell lines, cancer cell lines often expressed substantial amounts of mRNA isoforms with shorter 3 untranslated regions (UTRs). These shorter isoforms usually resulted from alternative cleavage and polyadenylation (APA). The APA had functional consequences, with the shorter mRNA isoforms exhibiting increased stability and typically producing ten-fold more protein, in part through the loss of microRNA-mediated repression. Moreover, expression of the shorter mRNA isoform of the proto-oncogene IGF2BP1/IMP-1 led to far more oncogenic transformation than did expression of the full-length, annotated mRNA. The high incidence of APA in cancer cells, with consequent loss of 3UTR repressive elements, suggests a pervasive role for APA in oncogene activation without genetic alteration.