肺癌

随着工业经济的进步，肺癌的发病率逐年提高，在多数发达国家中，肺癌的发病率虽有逐年下降趋势，但仍为男性肿瘤的首位，女性肿瘤的第二或三位。在美国，肺癌有以下几个特点：死亡率是所有癌症死因的第一位（包括男性和女性）；仅12%～15%的肺癌病人可接受现代治疗方案；超过90%的肺癌患者是可以预防的。国内外关于肺癌领域的治疗原则是：北京大学深圳医院胸外科谢远财

1.诊断必须先于治疗。

有很多获得组织学诊断的方法，如：支气管镜、纵隔镜、胸腔镜、CT引导下穿刺活检等，但有时仍不能确诊，而临床和放射学证据支持恶性疾病，此时就必须反复多次检查或行探查术以确诊。对于这类病人，必须仔细胸内探查、在肺切除术之前尽最大可能获得组织学诊断。PET检查有助于区分病变的性质，但也会有假阳性（主要见于活跃性结核）和假阴性（主要见于不太活跃的恶性肿瘤）可能。

2.手术仍是最有效的治疗方法。

虽然这一信念也许不会在晚期病人身上得到证实，但临床医师必须提出病人不适合手术的证据，才能放弃手术。病人的全身情况应可以耐受手术，应根据病人的具体情况来考虑是否做手术，考虑手术要基于：

?         治疗性切除或延长生存期的机会有多少；

?         手术的费用与术后疗效的价值比 ；

?         围手术期的并发症和死亡率 ；

?         其他 。

3.减少围手术期并发症和死亡率

临床医师知道，每一名病人在接受手术之前，都必须接受术前检查，以评估其是否耐受手术。这些检查通常包括：临床体格检查、肺通气功能、血液检查等，对于边缘病人，应采用肺灌注扫描以更准确评估肺功能，或采用耐力试验和冠状动脉造影来评估心脏功能，术后并发症和死亡率与肺切除的范围和病人的年龄有关：

?         肺叶切除的围手术期并发症约3%或稍高，70岁以上的手术病人可达5%；

?         全肺切除总的围手术期并发症为6%～7%，高龄手术者也在10%以下。

4.依据分期选择治疗方案

除术前常规检查外，更重要的是术前分期，有人将肺癌的分期检查分为：胸内分期和胸外分期两部分。

另外，临床上可以见到这样的情况：肺内发现其他良性或不相关结节影，常被误诊为T4或M1，此时PET或VATS(胸腔镜手术)检查会有一些帮助。

对于临床可疑纵隔受累的病例，如：声嘶、上腔静脉压迫、胸片示膈肌麻痹等，均应做胸部CT检查，明确纵隔赠宽或淋巴结肿大，如无此表现，多数医师同意开胸手术。如果有争议，应行纵隔镜检查主动脉弓和弓下区域。

一般认为，IA、IB、IIA、IIB肺癌适合手术治疗，偶有晚期的病例也可手术。

5.术前分期的不确定性

在切除术中，医师可以更准确的了解肿瘤范围，做最后的胸内分期，以决定是否切除肿瘤，术中活检应尽可能包括所有的病灶，如肿大的淋巴结、脏胸膜结节、壁胸膜结节、肺内结节和原发灶，原则是：术中发现的异常，术后均应有病理诊断。

术前临床分期（cTNM）的准确性低于50%，术前分为非N2期的病人，术后有25%被诊为N2。术后分期并不总是等于或高于术前分期，也有一些术后分期低于术前的病例，这就意味着可能有一些病人术前分期错误地过高，使得病人应做手术而未做手术。

一、肺癌及治疗的发展史

仅在100多年前，肺癌还是罕见疾病，当时全世界仅报告约200例，且难以在患者存活期内确诊，临床只能根据典型症状和听诊器来诊断，但也有痰和胸水细胞学诊断的报告。当时尚不能细致分类和治疗此类疾病。

虽然早在1895年发现了伦琴射线（Roentgen ray，X射线），但直到1920年才被用于胸部检查，1930年代临床应用了硬支气管镜，分别于1910年和1912年首次尝试全肺切除和肺叶切除术，均失败。早期肺手术的死亡率高达20%，无效手术（探查术）率高达40%。直到1959年采用纵隔镜以后，手术切除率才提高到95%，并发症和死亡率也显著降低，当然，这与术前诊断、手术技术、麻醉管理、术后护理等方面的进步也有很大关系（详见下表）。

1928年在伦敦召开的首次肺癌讨论会具有重要意义，标志着现代临床诊治肺癌的开始。此后，分别于1940年代和1950年代，放疗和化疗被正式引入肺癌的治疗方案，标志着肺癌综合治疗的开始。

二、肺癌流行病学

WHO（世界卫生组织）调查了28个工业国家，发现从1960年到1980年，肺癌致死率在女性中增加了76%，在男性中，增加了135%。在西方国家，肺癌在荷兰发病率最高，为117.4/10万人；瑞典的发病率最低，为35/10万人。在美国，肺癌是继前列腺癌（男性）和乳腺癌（女性）之后的最常见人体恶性肿瘤，占所有癌症的15%，且占所有癌症死亡率的30%。

在我国：1998年报告死亡率为20.07/10万（校正死亡率为25.88/10万）。支气管肺癌是全人群和城市人群的第1位死因、农村人群的第3位死因，城市人群的死亡率显著高于农村人群，1998年城市人群的报告死亡率是农村人群的2.14倍。自1991年以来，支气管肺癌的死亡率上升幅度较大，8年间上升了38.7%，平均每年上升4.8%。从1996年开始，支气管肺癌已上升为中国人群肿瘤的第1位死因。 

1．组织学类型与分期的流行病学

主要的肺癌病理类型被分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两大类。在美国，近年来肺癌发病率相对稳定，鳞癌发病率有所下降，神经内分泌癌占了20%～25%。

2.社会人口统计特征

肺癌发病率在不同的社会人群中存在某些差异，较为突出的有以下几点：

1.    吸烟：吸烟人群的肺癌发生率明显高于非吸烟人群，在美国，90%的肺癌死亡者与吸烟有关

2.    性别：男性发病率近女性的两倍（美国，67.2/10万比41.2/10万）

3.    年龄：在美国，发病高峰年龄在75～79岁，为357/10万人，而在50～54年龄组，发病率为58.2/10万 (近年来肺癌发病年龄有明显的年青化趋势)

4.    种族：黑人较白人发病率高（101.3/10万人比64.3/10万人），而白人与黑人女性的发病率接近，美国亚裔发病率明显低于平均水平。

三、肺癌的高危因素

1.吸烟

Adler（1912年）是最先探索吸烟与肺癌相关性的人，1922年，Hampeln发现持续吸烟和吸入灰尘，可刺激支气管上皮诱发癌症。1924年，Moller用焦油涂在兔子背部，发现其肺癌的发生率略有增加。目前认为吸烟是肺癌的最基本高危因素，据估计，全世界1/3的吸烟者在中国。至少85%的肺癌患者有吸烟史，鳞癌和小细胞癌很少发生在无烟草接触者身上，吸烟者患肺癌的危险性随以下因素增加：

1.    吸烟量越大

2.    开始吸烟的年龄越早

3.    吸入的程度越深

4.    烟草的焦油、尼古丁含量

5.    有无过滤嘴，无过滤嘴香烟较有过滤嘴香烟有更高的危险性

在美国，约15%的肺癌患者没有烟草接触史，这些人多患腺癌。吸烟者的肺癌死亡率是非吸烟者的10～15倍，烟草接触史也包括所谓的吸“二手烟”，其也会增加肺癌的发生率，吸烟者的妻子发生肺癌是非吸烟者妻子的1.3倍。不吸烟而患肺癌者，有1/3是与吸烟者生活在一起。

烟草中有超过3000种化学物质，多链芳香烃类化合物（如：苯并芘）有很强的致癌活性。烟草中主要的致癌成分如下：

?         多环芳香胺（苯并芘、二苯蒽）

?         氧苯胂类

?         N-亚硝胺（NNK）

?         芳香胺

?         杂环芳香胺

?         醛

?         其他有机化合物

?         无机化合物（肼）

这些化合物作用于人体组织（特别是肺组织）内的某些特殊的酶，产生细胞分子结构（如DNA）的突变，可能有K-ras的突变。

预防：忌烟是惟一有效的预防手段。戒烟后，患肺癌的危险性也下降；戒烟10年后，患肺癌的危险性是未戒烟者的50%。但是，无论戒烟多久，其患病危险性也不能达到从不吸烟者的水平。尽管目前在全世界范围鼓励忌烟，有超过300种以上的忌烟方法，但收效甚微。美国仅在近10年来，每年减少0.5%的吸烟者，而在第三世界国家，吸烟人数在不断增加。

2.职业和环境接触

估计有高达15%的肺癌患者有环境和职业接触史，有足够证据证实以下9种工业成分增加肺癌的发生率：铝制品的副产品、砷（见于炼铜）、石棉、bis-chloromethyl ether（BCME，见于纺织物或工业燃料）、铬化合物（见于焊接的弧光或镀铬）、焦炭炉（见于炼铁或炼钢）、芥子气（已被停止生产）、含镍的杂质（见于镍提炼厂）、氯乙烯（见于氯乙烯生产过程中）。

长期接触铍、镉、硅、福尔马林等物质也会增加肺癌的发病率，另外，空气污染，特别是工业废气都是肺癌的高危因素。

3.放射

铀和氟石矿工接触惰性气体氡气、衰变的铀副产品等，较其他人的肺癌发生率明显要高，目前认为接触电离辐射的人员不会增加肺癌的发生。

4.内在因素

家族、遗传和先天性因素以及免疫功能降低，代谢、内分泌功能失调等也可能是肺癌的高危因素。

四、肺癌的相关疾病

有三种疾病与肺癌密切相关：头、颈部癌、获得性免疫缺陷综合征（AIDS）和某些非恶性肺部疾病。

1.头、颈部癌

头颈部癌的发生也与吸烟有关，其发生肺癌的几率是同龄吸烟者对照组的4倍，一项美国的研究显示：头颈部癌患者有高达50%者患原发性肺癌，而不是肺的转移癌。临床上，鉴别原发和转移是非常重要的，因头颈部癌相关的原发性肺癌可能被切除并治疗。

2.艾滋病

被人体免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者，可发生多种肿瘤，包括：Kaposi肉瘤、淋巴瘤和颈部肿瘤，是否HIV感染者也同样地易患肺癌，目前仍有争论，一些研究证实可增加肺癌的发生率，一项报告称HIV感染者，肺癌的发病率是普通人群的6½倍。但多数研究不能证实这一点。

3.非恶性肺疾病

一些非恶性肺部疾病也会增加肺癌的发病率，特别是肺腺癌的发病率。慢性阻塞性肺疾病（COPD）是此类疾病中最常见的，肺气肿患者患肺癌的危险性比吸烟而无肺气肿者要高。

陈旧性结核在其病变部位发生肺癌的危险性增加，结核病变部位的纤维化组织与瘢痕癌有直接的关系。有时结核可以与肺癌并存，当结核病灶突然变大，而又没有证据证明是结核复发时要高度怀疑肺癌的可能。

五、肺癌的预防

1.化学预防

Sporn在1976年首次提出化学预防的概念，“化学预防指：采用特殊的自然或人造化学制剂，逆转、抑制或预防致癌过程发展成侵袭性癌。”有希望的化学预防药物有：

?         COX-2抑制剂

?         姜黄素

?         DFMO复合物（二氟甲基鸟氨酸）

?         金合欢醇转移酶抑制剂

?         黄酮类（金雀异黄素）

?         fluasterone

?         布洛芬

?         Indole-3-carbinal

?         番茄红素（胡萝卜素生物合成的中间物）

?         PEITC（苯乙基异硫氰酸盐）

?         植物一萜类

?         柠檬烯

?         紫苏乙醇

?         多芬化合物（茶、EGCG，茶精）

?         视黄醛（CD437、抗-AP-1视黄醛）

?         S-烯丙基-1-半胱氨酸

?         熊二醇（ursodiol）

?         维生素D₃类

癌症的化学预防是近年来快速发展起来的一个领域，以往从治疗的角度认为，早期诊断技术是减少死亡率的关键。对于肺癌，早期诊断包括：对高危人群要行影像学和痰细胞学检查，但是尽管取得了早期发现、手术和放、化疗方面的进步。基于生物学研究基础、采用临床化学介入的化学预防，正在尝试阻断致癌因素的发展，其原则包括：癌变区概念和多步骤致癌理论。

癌变区的概念是指呼吸道暴露于致癌物下，导致弥漫性上皮损伤，而损伤部位中的某一区域在发展过程中成为高危组织，逐步发生基因改变、癌前病变和恶性病变。

六、肺癌的分类

恶性肿瘤（cancer）是一个笼统的名词，指所有恶性的肿瘤类型。支气管肺的恶性肿瘤绝大多数是上皮来源，被定义为癌（carcinomas）。虽然cancer和carcinoma常被视为同义词，但严格意义上讲，这是不正确的，应该尽力避免。

良性和恶性上皮肿瘤或多或少地表现出一定程度的其起源上皮的组织学特征，称为类器官性，但有时其他肿瘤也可能具有相似的这些特征，例如：黑色素瘤、软组织腺泡状肉瘤和上皮样肉瘤，它们不是上皮来源，但有时在组织学上与上皮来源肿瘤难以鉴别。

上皮及上皮类肿瘤表达特征性的细胞支架中间丝（如：细胞角蛋白）和细胞间桥小体相关分子（如：desmoplakins）。

世界卫生组织（WHO）在1967年首次对肺肿瘤进行统一的分类，1982年出版了WHO的第二次分类，与首次分类的变化不大，最近一次分类于1999年修订。需要注意的是，许多肿瘤的组织学表现并不是单一的，比如腺癌可能表现有鳞癌灶，鳞癌有灶性的腺泡分化。一些典型的腺癌或肺泡细胞癌，免疫染色可能显示神经内分泌成分。　

　七、肺癌的分期

对应一项或多项TNM指标，有四级肿瘤分期，I期的预后最好，IV期最差。