- 颅内转移瘤的立体定向放射外科治疗
- 作者:王洪伟|发布时间:2010-03-11|浏览量:1068次
脑转移瘤是指原发于中枢神经系统以外的肿瘤通过血液、淋巴系统转移到脑组织的颅内常见恶性肿瘤( 约占颅内肿瘤的10%~15%), 癌症患者在整个病程中约有20%~40%发生颅内转移(16),随着诊断水平的提高,以及颅外恶性肿瘤患者生存期的延长,目前发病率报道有增多趋势。脑转移的肿瘤原发部位以肺和乳腺最常见,其次还有黑色素瘤, 绒毛膜癌, 消化道肿瘤和肾癌等( 其中肺癌脑转移占 30~40)。50%以上的患者为多发颅内转移。颅内转移病灶多位于双侧大脑半球(85%),其次是小脑半球(10~15%),很少情况发生于脑干(1~3%)(16)。颅内转移瘤的临床病程短,发展速度快,病灶周围水肿明显,占位效应明显,是导致肿瘤患者迅速衰竭直至死亡的主要原因。对于已经确诊的肿瘤患者,如果在短期内出现:头痛、恶心、呕吐等颅内高压症状以及偏瘫失语等局部占位体征,应考虑颅内转移瘤的可能。部分患者首先出现颅内症状以及局部定位体征,经过术后病理诊断或者根据影象学表现诊断为脑转移瘤后才在其他部位找到原发灶。甚至有些患者在整个病程中未发现原发灶。未经治疗的颅内转移瘤平均生存期约为1~2个月。针对颅内转移瘤的治疗方法有以下几种。海军总医院神经外科王洪伟
一、 全脑外放射治疗:考虑肿瘤患者发生颅内转移已经预示晚期,所以在过去的几十年间针对大部分颅内转移瘤患者的标准治疗方案多为全脑外放射、激素等姑息治疗手段,治疗后平均生存期多数报道为3~4个月(6)。全脑外放射治疗时间长,病灶局部照射剂量低,局部控制力度差,放疗反应有:局部头皮水肿,脱发,呕吐等,远期并发症有痴呆,生活治疗底下。目前全脑外放射治疗在颅内转移瘤的治疗中主要起辅助手术切除以及立体定向放射外科治疗,很少将全脑外放射治疗作为单独的首选治疗方法。目前一般将全脑外放射治疗作为手术或者立体定向放射外科治疗之后的辅助治疗,Patchell RA1998年报道颅内单发病灶手术切除以后配合全脑外放射治疗同单纯手术治疗相比可以明显降低局部复发以及颅内其它部位再发率(17)。
二、 手术治疗:到目前为止,手术干预仍然是缓解由颅内转移瘤导致的急性颅内高压的唯一有效手段,主要适应症是:1、单发颅内转移瘤体积较大,占位效应明显,颅内高压症状严重;或者病变导致药物难以控制的癫痫。2、病变位于非重要功能区以及非大脑深部和脑干部位,患者身体一般状况良好,可以耐受手术。3、囊性病变体体积较大。手术治疗同时结合全脑外放射治疗可能可以降低复发率,包括原位复发已经颅内其它部位复发,但是对于平均生存期以及生存治疗仿佛没有明显影响。4、多发转移瘤患者中病灶体积较大者可行手术切除以缓解明显颅内高压,其余病灶接受全脑外放疗或者立体定向放射外科治疗。
三、 立体定向放射外科治疗: 立体定向放射治疗方法从本质上来讲属于放疗,高能射线从不同方向集中于颅内病灶位置,病灶范围外放射剂量锐减,其最大的优势为尽可能的提高病灶的 实际照射剂量同时尽可能的减少病灶周围正常脑组织的放射性损伤,同全脑外放射治疗相比属于一种针对性更强效率更高的放疗手段。自从立体定向技术应用于颅内转移瘤的治疗以来,大量临床回顾性研究已经证明立体定向放射外科技术或者结合全脑外放疗技术同单纯全脑外放射治疗技术相比,可以明显提高颅内转移瘤患者的生存期以及获得满意的局部控制率,尤其在3个以下转移灶的患者中,而且此方法可以针对重要功能区以及大脑深部转移瘤实施治疗。Andrews D.W 等人报道了关于单纯接受全脑外放射治疗以及接受全脑外放射治疗结合立体定向放射治疗的颅内转移瘤患者的临床回顾性研究,其中单纯接受全脑外放射治疗的患者有167人,同时接受全脑外放射治疗以及立体定向放射治疗的患者有133人,病例入选基本遵循临床随机对照原则,通过对两组患者的平均生存期以及局部控制率以及术后生存质量的比较,指出:全脑外放射治疗结合立体定向外放射治疗可以明显延长单发转移患者的生存期,且接受立体定向放射外科治疗的患者可以获得更高更稳定的KP评分以及理想的局部控制率,然而,作者的研究在多发病灶患者治疗两组的生存期差别无统计学意义,但是考虑到其他因素,作者同样建议立体定向放射外科治疗结合全脑外放射治疗应用于多发转移瘤患者(3)。Kondziolka1999年报道了14例单纯接受全脑外放射治疗以及13例同时接受立体定向放射外科治疗的颅内多发转移瘤的患者的随机对照临床回顾性研究结果,表明立体定向结合全脑外放射治疗可以明显提高患者的生存期(11个月比7.5个月)以及局部控制率,入选患者颅内转移灶均为2~4个,两组患者在年龄、性别、术前KP评分以及病灶数目、大小、病理类型分布上具有可比性(2)。
立体定向治疗颅内转移瘤的理论依据: 脑转移瘤大多位于大脑中动脉供血区,病变多位于额叶或顶叶,一般生长在比较表浅的部位,如血供良好的灰白质交界处;脑转移瘤的形状多为圆形或椭圆形,病变的影像学边界清晰,多数脑转移瘤比较小;在脑组织内转移瘤常将脑组织向周围挤压,以 CDC 剂量分布特点使得正常脑组织损伤的机会减少;大多数转移瘤浸润性较低,照射野可以完全包括病变,范围易于构划。
适应症:自从立体定向放射外科应用于颅内转移瘤的治疗以来,其适应症目前仍无统一观点。原则上来讲,除了体积较大(直径在3cm以上),颅内占位效应明显需要紧急手术治疗以及以囊性病变为主的病灶、广泛脑膜转移等之外,都可以接受立体定向放射治疗。而以囊性病变为主的病灶可以先行立体定向囊液抽吸之后在针对其实体部位行立体定向放射外科治疗。由于立体定向放射治疗可以同时治疗多个病灶,而且方法本身的损伤以及并发症轻微,所以尽管大多数学者认为三个以下病灶的转移瘤患者接受立体定向后疗效较好,转移瘤病灶的数目并不是适应证的主要限制指标,Serizawa 2000年报道了针对多发颅内转移瘤采取立体定向放射外科治疗同采取单纯全脑外放射治疗的临床回顾性研究,结果表明,在多发颅内转移瘤的治疗中,立体定向放射外科治疗方法在生存期以及局部控制方面优于单纯全脑外放射治疗(12),韩国学者NAM 2005年报道了130例接受立体定向放射外科治疗的随访结果,其中56位患者病灶数目在4个以上(组B)另外的84位患者病灶在1~3个范围内(组A),随访结果表明,组B的平均生存期较组A低,但是组B中RPAⅡ级患者的平均生存期为36周,最终作者指出:对RPAⅠ~Ⅱ级的多发颅内转移瘤患者,立体定向放射外科治疗方法明显优于单纯全脑外放射治疗(14)。对于单发病灶,病变位置位于大脑深部或者脑干区域或者重要功能区无法手术切除或者患者一般状态差不能耐受全麻手术者,可以接受立体定向放射外科治疗;但是对于病灶易于手术切除同时病灶体积较小尚无明显颅内适合立体定向放射外科治疗的单发颅内转移瘤患是接受手术还是立体定向放射外科治疗目前尚无定论,最终的选择往往取决于医生的建议以及患者自身的倾向,Muacevic A 1999年报道了对于单发颅内转移瘤手术结合全脑外放射治疗与立体定向放射外科治疗的疗效对比(11),病例入选标准是:单发、病灶直径?3.5cm,系统疾病稳定,无明显颅内占位效应,其中手结合外放疗组52人,单纯接受立体定向放射外科组56人,最终的结论是:立体定向放射外科组的生存期稍短于手术组,差异无统计学意义,两组的一年生存率以及一年局部控制率基本相同,最后作者指出:鉴于立体定向放射外科治疗创伤小,疗效肯定,并发症发生率低,对于单发颅内转移病灶直径?3.5cm时首先考虑接受立体定向放射外科治疗;而手术适配合全脑外放射治疗适于直径>3.5cm的患者。
治疗的实施:头架的安装,以及定位扫描、(其中定位扫描一般使用薄层增强MRI连续扫描,为了更清楚的显示病灶边缘以及发现体积小的转移灶,建议使用双倍剂量的增强剂)照射范围的勾画、治疗剂量规划、以及照射等等。
疗效的评价:立体定向放射外科治疗颅内转移瘤的疗效评价指标主要包括以下:
一、治疗后生存状况。生存期是肿瘤患者疗效评价的主要指标,未经治疗的颅内转移瘤的生存期一般为1~2月,经过立体定向放射外科治疗后颅内转移瘤的生存期一般可以提高到7~8个月以上,目前的报道数值各不相同,可能由病例入选差异引起,影响立体定向放射外科治疗生存期的因素目前报道的有:1、年龄;2、KP评分;3、原发肿瘤控制与否;4、原发肿瘤于颅内转移灶之间的确诊时间间隔。5、RPA评分:(Ⅰ:KP分值>70%,年龄<65岁,原发肿瘤控制,颅外无转移灶.Ⅲ:KP分值<70%.Ⅱ:除此之外的患者定为Ⅱ级)。不同的研究结论也不尽相同,目前公认的影响因素包括:原发肿瘤的控制情况、KP评分、全身系统疾病控制情况以及RPA分级等。Lutterbach J等2003报道了1994~2001年单纯接受立体定向放射外科治疗的101个病人,155个颅内转移病灶病灶。肿瘤周遍放射剂量为18Gy,随访结束患者的平均生存期为7.6个月,其中RPAⅠ、Ⅱ、Ⅲ级的平均生存期分别为13.4、9.3、1.5个月,并指出RPA分级对立体定向放射外科治疗颅内转移瘤的平均生存期有很强的预示作用,并指出:对于KP分值低于70%的患者,除非年龄低于65岁并且颅外肿瘤得到良好控制,否则接受立体定向放射外科治疗意义不大(1)。Petrovich Z2002年报道了1994年~2002年间接受立体定向放射外科治疗的458例颅内转移瘤患者的预后情况,平均 生存期为9个月,影响生存期的主要因素有:KP评分;全身疾病情况;原发肿瘤的病理类型;以及颅内肿瘤的总体体积。而年龄;转移灶数目;是否接受全脑外放射治疗对生存期无明显影响。(13)
二、颅内肿瘤局部控制率:局部控制指接受治疗后在随访期间内病变不再明显增大甚至缩小。多数报道以经证明单纯接受立体定向放射外科治疗可以获得良好的局部控制率。Lutterbach J等2003报道单纯接受立体定向放射外科治疗的患者的局部控制率为:93%(接受治疗后6个月);91%(接受治疗后的12个月);79%(治疗后的24个月)。影响局部控制率的因素目前报道的包括:。。。。。。;目前没有直接证据可以证明接受立体定向放射外科治疗同时结合全脑外放射治疗可以提高局部控制率。局部复发后的补救措施:1、再次行立体定向放射外科治疗;2、全脑外放射治疗;3、传统的手术切除。重复的使用全脑外放射治疗或者局部立体定向放射外科治疗可能会导致严重的放射性损伤发生,对于首次治疗局部控制失败后,如果病灶位置适宜手术,且患者身体情况允许时,外科手术切除可以起到良好的治疗作用。Vecil GG 2005年报道了61例接受立体定向放射外科治疗后局部复发的颅内转移瘤的患者接受手术治疗作为补救措施的随访结果:接受补救手术后平均生存期为11.1个月,两年以上生存率为25%,主要影响生存期的因素为术前RPA分级。
三、颅内整体控制率:包括局部病灶控制以及颅内其他部位新发病灶有无两方面因素。从原理上来讲立体定向放射外科技术是一种针对病灶局部的放射治疗技术,而对于颅内其他位点未经察觉的微观病灶无控制作用,这也是很多学者主张在给予患者接受立体定向放射外科治疗的同时给予全脑外放射治疗作为补充治疗的原因,目前一些临床回顾性研究指出:结和全脑外放疗可以提高颅内转移瘤的整体控制率。而对于颅内其他部位新生病灶,目前一般提倡给予立体定向放射外科治疗,尤其是先前接受过全脑外放射治疗的患者,考虑到放射性损伤,重复的全脑外放疗明显是不合适的,对于位置表浅易于切除,身体一般情况稳定的患者,手术切除新生病灶同样可以获得满意的疗效。
四、术后生存质量:生存质量实际上是一个衡量肿瘤治疗效果的重要指标,任何治疗手段在延长患者生存期的同时应该尽可能的提高患者的生存治疗,实际上这是广大肿瘤患者最关心的问题之一,尤其是在立体定向放射外科这种非根治性治疗方法的疗效评价中。然而生存质量这个指标包括:患者的生活和工作以及的适应能力以及自我感觉等多方面因素,其中很多方面具有主观性,所以很难准确的量化,这可能也是目前大多数临床研究报道没有把生存质量纳入研究范围的只要原因。Dibiase 曾经利用Spitzer QOF量表针对接受立体定向放射外科治疗后的颅内转移瘤病人进行了临床回顾性研究,提出接受立体定向放射外科治疗后,患者的生活质量可以得到有效的保持,而颅内外病变的进展情况是影响生活质量的主要因素(7)。这个量表由:学习以及工作能力,日常生活(包括吃饭、穿衣、洗漱以及交流等),自我感觉,倚赖情况,外表情况等因素组成。
治疗的风险以及并发症:立体定向放射外科技术治疗颅内转移瘤并发症发生率以及严重程度相对较低,包括近期并发症以及远期并发症。其中近期并发症报道的有:1、癫痫发作,一般发生在接受治疗后一周以内,多数患者对于抗癫痫药物反应良好。2、恶心、呕吐,多为短期症状,对于药物治疗反应良好。2、迟发并发症一般为瘤周水肿,发生率在20%以下,一般发生在治疗后的3~18个月,大部分无症状且可以自行缓解,小部分需要接受药物或者手术治疗。
对于立体定向放射外科治疗是否需要结合全脑外放射治疗目前仍存在争议,目前的资料尚不能证明结合全脑外放射治疗可以明显提高病人生存期,某些研究认为结合全脑外放射治疗可以提高局部控制率以及颅内其他部位新发病灶,因而提倡全脑外放射治疗,另外一些学者认为全脑外放射治疗不能明显提高患者生存期且存在远期并发症,可能会影响生活质量,尽管全脑外放射治疗可以明显提高影响学难以察觉的微观存在的转移灶的控制,但是颅内其他部位的新发病灶同样可以接受立体定向放射外科再次治疗,并取的良好的疗效,所以不主张全脑外放射治疗作为单发或者3个以下转移灶患者的最初治疗方案,可以作为局部或者颅内其它部位再发的补充治疗。Sneed PK 1999年报道了同一时期内单纯接受立体定向放射外科治疗(RS alone)同接受立体定向放射外科治疗的同时接受全脑外放射治疗(RS+WR)的总共105位颅内转移瘤患者的临床回顾性研究,随访结果表明两组病例患者的平均生存期(单独接受RS治疗组11.3月,RS+WR组11.1月)以及一年内的局部控制率接近,然而治疗后一年颅内的颅内整体控制率单纯接受立体定向放射外科治疗组明显偏低(6)。Hasegawa T(5) 2003年报道了1987年至2001年单纯接受立体定向放射外科治疗的172例颅内转移瘤的随访结果:平均生存期为8个月,影响生存期的主要因素有:原发肿瘤情况,年龄以及KP评分等。1年与2年的局部控制率分别为:79%和75%,主要影响因素是肿瘤体积。11个病人发生并发症,其中5个病人是暂时的,经内科治疗后环缓解。文章最终结论为:对于颅内体积较小(直径<3cm),病灶数目<3个的转移瘤患者,单独立体定向放射外科治疗为最佳方案,结合全脑外放射治疗可能会降低患者日后生存质量。而Nakagawa对1990~1997年间接受立体定向放射外科治疗的51位颅内转移瘤的患者(其中24位患者同时接受了全脑外放射治疗)临床回顾性研究结果提示影响生存期的主要因素包括:原发灶的控制情况、是否配合普通全脑外放射治疗、以及身体一般状况,以上结果来源于多元变量分析,作者对全脑外放射治疗的作用同样持置疑态度,因为进行单一变量分析时,全脑外放疗对于生存期的影响失去统计学意义,接受全恼外放疗的患者有四例发展为痴呆(9)。Chen等人报道了1994~1999年间接受立体定向放射外科治疗的190(其中70例患者同时接受了全脑外放射治疗)例颅内转移瘤的患者的随访结果:平均生存期34周,影响生存期的主要因素有系统疾病的控制情况、肿瘤的体积、以及KP评分等,而是否结合全脑外放射治疗对生存期以及病灶的局部控制无明显影响,最终作者对结合全脑外放射治疗的作用价值持质疑态度。(10)
总之,目前的研究结果对立体定向放射外科技术在脑转移瘤治疗中的应用价值给予了充分的肯定,尤其是有效的局部控制、平均生存期的提升、创伤小、并发症轻微等。可以作为病灶数目在3个以下颅内转移瘤(直径在3.5cm以下)首选治疗方案,同时可以作为一种尝试性治疗手段应用于病灶数目在4个以上的颅内转移瘤患者。全脑外放射治疗作为立体定向放射外科治疗的补充治疗,可能对颅内其他部位的再发有控制作用,但是考虑到其远期并发症以及疗效的不确定性,应慎重使用。
参 考 文 献
1.Lutterbach J,Cyron D,Henne K,et al:Radiosuegery Followed By Planned Observation In Patients With One To Three Brain Metastases.Neurosurgery 52:1066-1073.2003.
2.Kondziolka D, Patel A, Lunsford LD,et al: Stereotactic Radiosurgery Plus Whole Brain Radiotherapy Versus Radiotherapy Alone For Patients With Multiple Brain Metastases. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. Vol.45,No.2,pp.427?434,1999.
3. Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW, et al: Whole brain radiation therapy with or without stereotacradiosurgery boost for patients with one to three brain metastases:phase III results of the RTOG 9508 randomised trial.The Lancet Vol 363 1665-1672 2004.
4.Chidel MA, Suh jh, REDDY CA.,APPLICATION OF RECURSIVE PARTITIONING ANALYSIS ANDEVALUATION OF THE USE OF WHOLE BRAIN RADIATION AMONGPATIENTS TREATED WITH STEREOTACTIC RADIOSURGERY FOR NEWLYDIAGNOSED BRAIN METASTASES, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 47, No. 4, pp. 993?999, 2000
5.Hasegawa T,Kondziolka D,Flickinger JC et al:Brain metastases treated with radiosurgery alone:an alternative to whole brain radiotherapy. neurosurgery 52 (6)1318-1326.
6.Sneed PK, Lamborn KR, Forstner JM,et al: Ratiosurgery For Brain Metastases: Is Whole Brain Radiotherapy Necessary? Int. J. Rdiation Oncology Biol. Phys., Vol. 43, No. 3, pp. 549?558, 1999.
7.Dibiase ST,Chin LS,Ma:Influence of Gamma Knife Radiosurgery on the Quality of Life in Patients with Brain Metastases.Am J Clin Oncol .Vol 25.no.2,131-134,2002.
8.Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW, Dempsey RJ, Maruyama Y, Kryscio RJ, Markesbery WR, Macdonald JS, Young B. A randomized trial of surgery in the to the brain. N Engl J Med 1990;22:494?500.
9. Nakagawa K, Tago M, Terahara A, et al:A single institutional outcome analysis of Gamma Knife radiosurgery for single or multiple brain metastases. Clinical Neurology and Neurosurgery 102 (2000) 227?232
10. Chen J, Petrovith Z, O’Day S, et al:Stereotactic Radiosurgery in the Treatment of Metastatic Disease to the Brain.Neurosurgery,Vol.47,NO.2,August 2000;268-279.
11. Muacevic A,Kreth FW,Horstmann GA,et al:Surgery and radiotherapy compared with gamma knife radiosurgery in the treatment of solitary cerebral metastases of small diameter.J Neurosurg 91 35-43,1999.
12. Serizawa T,Iuchi T,OnoJ,et al:Gamma knife treatment for multiple metastatic brain tumors compared with whole-brain radiation therapy.J Neurosurg(suppl 3)93:32-36.
13. Petrovich Z,Yu CH,Giannotta SL, et al:Survival and pattern of failure in brain metastasis treated with Stereotactic gamma knife Radiosurgery. J Neurosurg(suppl 5)97:499-506.2002.
14. Nam TK,Lee JI,Jung YJ,et al:Gamma knife surgery for brain metastases in patients harboring four or more lesions:survival and prognostic factor.J Neurosurg(suppl) 102:147-150,2005.
15. Vecil GG,Suki M,Maldaun M, et al:Resection of brain metastases previously treated with stereotactic radiosurgery.J Neurosurg Vol 102:209-215,2005.
16. Tsao MN, Lioyd NS, Wong R, et al:Radiotherapeutic management of brain metastases:A systematic review and meta-analysis. Cancer Treatment Reviews.31.256-273.2005