低浓度5-氟尿嘧啶抑制血管增生在瘢痕疙瘩综合治疗中的作用初探

   

 

    瘢痕疙瘩极易复发^[1-3]。局部血管增生在瘢痕疙瘩的生长及复发过程中可能起着关键的作用，故此我们假设抑制瘢痕疙瘩及其周围正常皮肤的血管形成将有助于抑制瘢痕生长及复发。5-氟尿嘧啶（5-FU）为抗代谢药物，曾被用于高浓度局部注射来治疗瘢痕疙瘩^[4]。鉴于新生血管内皮细胞可能较瘢痕成纤维细胞对5-FU更为敏感，我们采用了低浓度5-FU（2~4mg/ml），以针对性地抑制瘢痕疙瘩形成及复发过程中的血管增生和营养供应，并联合皮质类固醇治疗35例共51个瘢痕疙瘩，获得了满意疗效。上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科武晓莉

1.     临床资料

1.1    病例来源：本组35例共51个瘢痕疙瘩，男性11例，女性24例，约60%为接受过各种治疗后复发或无法控制者；平均年龄40岁；平均病史9.7年；在我科的平均治疗时间为10.29个月；94.3%的患者有瘢痕疙瘩刺痛、瘙痒及持续增长无法控制的趋势。

1.2    诊断标准：瘢痕生长超过原始损伤界限，充血，质韧或硬；有治疗史者停止治疗至少1个月。

1.3    治疗方法

1.3.1  治疗期：所有患者均先接受瘢痕内低浓度5-FU注射。具体方法为用2%利多卡因注射液将5-FU(0.25/10ml注射液)稀释至终浓度2-4mg/ml，以1ml注射器均匀注射于瘢痕疙瘩全层，1次/2周。3~6次后，瘢痕充血明显减退，痛痒缓解。此时换用糖皮质激素得宝松（1次/月）或曲安奈德（1次/2周）局部注射。应用激素后瘢痕明显萎缩，但通常充血又增加，此时可根据瘢痕血运与萎缩情况交替使用两种药物直至瘢痕完全平复。

1.3.2  维持期：根据患者的具体情况采用更低浓度的5-FU或糖皮质激素（将原始剂量成倍稀释）进行预防性治疗，并逐渐延长药物注射的间隔期，从1次/2周，过渡到每个月、每两个月、每半年注射1次等。

1.4    疗效评定标准

1.4.1   抑制血管效果：包括自主症状（刺痛、瘙痒）和局部充血的改善。

1.4.2    联合治疗效果：以自主症状、充血、瘢痕萎缩和质地四个方面的缓解程度为缓解指数来评判。缓解指数分4级：相对于瘢痕的原始状况，Ⅰ级为完全缓解(缓解81%~100%)，Ⅱ级为极大缓解(缓解61%~80%)，Ⅲ级为部分缓解(缓解21%~60%)，Ⅳ级为未缓解(缓解程度<20%)。缓解程度由两位观察者评判。

1.4.3   瘢痕疙瘩控制率：即在接受治疗过程中瘢痕是否有继续增长的趋势。

1.4.4   回顾性研究：对既往有治疗史的患者，原来及现行治疗方法的有效率比较。

2.   结果

2.1    局部注射低浓度5-FU 3-6次后，96.77%的患者瘢痕疙瘩充血明显减退（图1），90%的患者自主症状得到改善。联合治疗6~20个月后，45.71%的患者瘢痕完全缓解，48.57%极大缓解，2.86%部分缓解，2.86%未缓解。

从病情分类指征的缓解情况看，联合治疗对自主症状的缓解作用最强，近83%的患者自觉症状完全缓解，而对瘢痕萎缩程度的作用相对较弱，只有42.86%的患者瘢痕完全萎缩；从治疗时间看，治疗时间越长，疗效越好，越稳定。联合治疗6个月的完全缓解率为22.86%，1年为40%，1年半为45.7%。几乎所有患者瘢痕疙瘩的生长均得到有效控制，未再持续增长。

2.2    回顾性研究

曾接受过其他治疗的19例患者均在既往治疗结束10个月内复发。经现行联合治疗后，瘢痕综合缓解率为100%。在正规治疗结束后的16个月内，由于采取了逐渐撤药的方式，坚持复诊的18例患者无一例复发，其中有5例患者完全停药达7~16个月仍无复发。1例患者治疗期结束后未按医嘱及时复诊，造成瘢痕边缘部分轻度复发，经治疗后完全缓解。

2.3    不良反应

90%的患者注射5-FU后诉注射部位疼痛，个别难以忍受者在口服去痛片后疼痛缓解。3例患者出现注射部位坏死结痂，1~2个月后痂皮脱落，此时瘢痕明显萎缩，充血减退。我们随机抽取了3例患者进行治疗前后的血常规检测，未发现异常。使用激素的副作用如其他文献的描述，且均在停药后恢复正常。

2.4    典型病例

例1，患者女，39岁。胸前毛囊炎引发瘢痕疙瘩10年，曾行2次手术切除及多次激素注射均复发，瘢痕痛痒并持续增长。查见胸前双乳间一3.0cm×2.0cm×0.5cm淡红色瘢痕疙瘩，周围有红晕。经我们用5-FU(3mg/ml)注射2次（1次/2周），充血减退，痛痒缓解，换用曲安奈德注射6次（1次/2周）后痛痒完全消失，瘢痕软化、萎缩，但仍略充血。后经5-FU（2次）和激素（5次）的间隔交替使用（均为1次/2周），药物注射共7个月，瘢痕完全缓解后停药。此后16个月未做任何正规治疗，除完全停药7个月后因瘢痕下端边缘略有瘙痒和隆起（约0.2cm×0.2cm）而局部微量注射得宝松（0.05ml）。现瘢痕稳定未复发（图2）。

例2，患者女，40岁。扎耳针引发瘢痕疙瘩3年，就诊前1年曾行手术切除，术后5个月复发，逐渐增大并瘙痒。查见右耳垂一2.0cm×2.0cm×1.0cm鲜红瘢痕，质硬。经我们用5-FU(3mg/ml)注射3次（1次/2周），充血减退，痛痒缓解，换用得宝松注射3次（1次/4-6周）后瘢痕症状完全消失，软化、萎缩，但仍略充血。后经5-FU（1次/2周，共3次）和得宝松（1次/4周，共2次）交替使用，药物注射共7个月，瘢痕完全缓解。现已停药16个月，瘢痕稳定未复发（图3）。

3.        讨论

瘢痕疙瘩是整形外科常见和难治性疾病，各种治疗方法均易复发，单纯激素注射治疗的复发率约为9%-50% ^[5]。大部分瘢痕疙瘩患者激素治疗后及复发前均可见到瘢痕局部明显的血管增生和充血。而瘢痕疙瘩扩展过程中也先表现为瘢痕与正常皮肤组织交界处的血管增生和充血，随后在充血带区域进一步形成瘢痕疙瘩。故而我们假设血管增生在瘢痕疙瘩形成及复发过程中起着关键性的作用，有效抑制瘢痕疙瘩及其周边正常皮肤的血管增生可能是治疗瘢痕疙瘩和控制其复发的较好方法。

5-FU是一种抗代谢药物，曾被用于治疗瘢痕疙瘩，但使用剂量大、浓度高，借用了肿瘤治疗的策略^[4]。我们认为高浓度5-FU注射可导致组织的大量坏死，引发新的创伤过度愈合过程。而我们利用新生血管内皮细胞对5-FU更为敏感的特性，采用低浓度的5-FU抑制局部血管增生，改善了多数患者的症状而未造成瘢痕疙瘩的大规模创伤。低浓度5-FU虽并不能使瘢痕明显萎缩，但在与激素交替使用后明显促进了瘢痕的萎缩。由于瘢痕疙瘩具有极强的自我血管增生能力，通常需反复注射才能最终消除这种血管修复能力，因此治疗效果随着治疗时间的延长而更加有效和稳固。低浓度5-FU减少了瘢痕血运，使得激素的作用更局限于局部，其疗效增加而全身副作用大为减轻。逐渐撤药的方法使得病人得以逐渐摆脱药物而不再复发。

Somesh Gupta等使用50mg/ml的5-FU局部注射治疗瘢痕，1次/1周，共16次，累积剂量达800~2400mg，未发现有严重的副作用^[6]。我们单次注射的5-FU剂量为其用量的1/20，为常规抗肿瘤治疗用量的1/300左右，接受治疗的患者均未出现脱发、造血系统抑制等不良反应。

该治疗方法的缺点在于必须坚持长期治疗。在未来探索更加有效的血管形成抑制剂并采用药物缓释的方法来增加用药的间隔期将是我们努力的方向。

参考文献

 

1  Urioste SS, Arndt KA,Dover JS. Keloids and hypertrophic scars: review and treatment strategies. Semin Cutan Med Surg, 1999, 18: 159-171.

2  Berman B,Bieley HC. Keloids. J Am Acad Dermatol, 1995, 33: 117-123.

3  Alster TS,Handrick C. Laser treatment of hypertrophic scars, keloids, and striae. Semin Cutan Med Surg, 2000, 19: 287-292.

4  Fitzpatrick RE. Treatment of inflamed hypertrophic scars using intralesional 5-FU. Dermatol Surg, 1999, 25: 224-232.

5  Mustoe TA, Cooter RD, Gold MH, et al. International clinical recommendations on scar management. Plast Reconstr Surg, 2002, 110: 560-571.

6  Gupta S,Kalra A. Efficacy and safety of intralesional 5-fluorouracil in the treatment of keloids. Dermatology, 2002, 204: 130-132.