肺癌化疗的若干问题

肺癌是严重威胁人类健康的重大疾病,发病率和死亡率都在不断攀升。目前肺癌已成为世界上死亡发生率第1位的恶性肿瘤。根据世界卫生组织(WHO)估计,到2025年我国每年新增的肺癌病死例数将超过100万;到2030年全球每年将有1000万人死于肺癌。肺癌是预后最差的恶性肿瘤之一,虽经几十年的努力,投入大量的人力、物力到肺癌的诊治工作,但美国肺癌患者的总体5年生存率仅为15% ,我国则更低。手术、放疗和化疗仍然是现阶段治疗肺癌的主要手段。尽管基于多年的分子学研究结果而诞生的分子靶向治疗把肺癌治疗模式提高到了一个崭新的高度,但肺癌的防治效果仍然达不到根本的改观。基于已知分子生物标志物状况下采取合理、规范化的综合治疗策略则可以延长患者的生存期,这不仅是目前肺癌治疗急需突破的瓶颈和研究热点,也必将是未来发展的方向。在现有的治疗手段和循证医学依据下,要延长肺癌患者生存、提高患者生活质量,制定治疗方案时需要就以下3个方面进行辨证施治: ( 1)全身与局部; ( 2)常规与个体;(3)驱邪与扶正。南京市胸科医院胸外科马国栋
1　全身与局部
所谓全身治疗方法即为化疗和靶向治疗;局部治疗方法则有手术和放疗[ 1 ]。全身和局部治疗的顺序或者是全身联合局部治疗,都应有所不同。制定治疗方案时,应综合考虑全身和局部治疗的最佳联合,以期达到疗效最优化。目前认为,非小细胞肺癌(NSCLC) ⅠA期术后无须辅助化疗; ⅠB～ⅢA期观察到含顺铂的辅助化疗使死亡风险一致下降,因此对于Ⅱ～Ⅲ期完全切除术后、体力状态良好的NSCLC患者推荐含顺铂的辅助化疗, ⅠB期患者需要个体化考虑。ⅢA 期尚推荐联合纵隔放疗; ⅢB 和Ⅳ期NSCLC患者则以全身化疗、靶向治疗为主,部分联合局部放疗。
2　常规与个体
常规方案适用于大多数患者,如化疗方案、同步放化疗、靶向治疗中的药物选择等可能差异不大。但是少数患者却会因为常规方案造成治疗不足或治疗过度的后果,如果简单遵循常规会损害少数患者利益,结果不但不能延长患者生命,反而缩短存活期[ 1 ]。如何解决化疗中常规与个体问题办法,只有充分考虑患者的承受能力设计个体化方案,同时制定好并发症的防治措施和免疫重建的对策,才能取得事半功倍的效果。在制定方案时应考虑以下因素。
2.1　精析年龄体力状态　首先需要回答的问题是是否所有患者都应接受化疗。汇聚16项随机对照研究, 2714例NSCLC患者的荟萃分析显示,含铂两药联合化疗,较最佳支持治疗有显著生存获益,中位生存期增加1.5个月; 1年生存率提高9% (HR = 0177, P < 0101) 。而上述的获益人群为美国东部肿瘤协作组( ECOG)体能状态( PS) 0～1分以及可能的PS <2分的患者。此外,现有数据支持PS <2分的患者应接受单药化疗,尚无充分数据推荐PS <2分的患者应或不应接受两药联合化疗。区分ECOG PS≥2分的患者是由NSCLC本身导致,亦或是由合并的其他系统性疾病所导致,将可以进一步指导化疗。从患者年龄角度而言,目前没有证据支持仅根据年龄来选择某特定一线单药或联合化疗。换而言之,老年并非是化疗禁忌证。未来将会根据衰老评分来确定老年人的生理年龄,从而精确指导治疗方案的制定。
2．2　了解肿瘤组织病理和基因类型
2.2.1　组织病理学分型　晚期NSCLC一线化疗所采取顺铂或卡铂分别联合第三代化疗药物(多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇) ,在缓解率和生存获益数据都相似。而且上述不同的化疗方案对不同组织病理学类型的NSCLC亦无疗效的显著差异。但新近关于三靶点抗叶酸代谢药物培美曲塞的随机对照临床研究( JMDB)表明,培美曲塞和顺铂用于非鳞癌患者较吉西他滨和顺铂疗效更优且毒性更低[ 2 ]。另有2项关于培美曲塞的临床随机对照研究亦进一步证实了它具有组织病理学选择性的特征,即对于腺癌具有更好的疗效。因此,对于选择化疗药物而言,组织病理学类型是必须考虑的因素。
2.2.2　分子标志物　肿瘤组织的分子生物学标志物是否与药物疗效存在一定相关性? 就化疗药物而言,尽管数年针对多个基因的临床研究结果初步显示, ERCC1高表达与DDP耐药、RRM1高表达与吉西他滨耐药、低水平的TS(胸苷酸合成酶)与培美曲塞治疗敏感相关,但目前尚无充分证据显示应常规检测分子生物标志物来选择化疗药物。但对于选择靶向药物而言,分子标志物状态将具有决定性意义。IPASS临床研究结果显示,吉非替尼( EGFR酪
氨酸激酶抑制剂, EGFR2TKI)的疗效随EGFR突变的不同而有显著差异;而EGFR突变状态对化疗疗效的影响远无EGFR2TKI更具决定性意义[ 3 ] 。EGFR突变者一线接受吉非替尼治疗,缓解率和无疾病进展生存时间显著优于化疗。但对于EGFR野生型患者而言,如果一线就采用EGFR2TKI治疗,疗效显著差于化疗,这无异于安慰剂治疗。随后日本的NEJGSG002和WJTOG3405研究再次证实这一结论。欧盟EMEA批准吉非替尼用于EGFR突变的晚期NSCLC各
线患者。这使我们现在必须考虑,非小细胞肺癌至少有2种类型: EGFR突变型和EGFR野生型。目前没有充分证据推荐EGFR2TKI(厄洛替尼或吉非替尼)一线单药治疗未经选择的患者。只有在患者明确有EGFR突变,可考虑一线吉非替尼治疗,这将使患者在总生存期、无进展生存期、毒性和生活质量或症状改善均有获益。如果患者EGFR突变阴性或突变状态未知,则一线化疗是更为安全和妥当的选择。
2.3　巧妙组合各种疗法　对于局部晚期NSCLC,化放疗优于单用放疗,且同步化放疗似乎优于序贯化放疗。就IV期NSCLC而言,以全身化疗为基础,联合局部姑息性放疗无疑可以改善患者症状、提高生活质量。而化疗与靶向治疗的最佳联合治疗方案则是目前研究热点。晚期NSCLC一线化疗联合EGFR2TKI的4项Ⅲ期临床研究( INTACT1、INTACT2、TR IBUTE、TALENT)显示,厄洛替尼或吉非替尼联合化疗与单用化疗相比,未有额外临床获益。ECOG4599研究显示,卡铂紫杉醇联合贝伐单抗可显著改善无进展生存( PFS, 415 对612 个月) 和总存活(OS, 1013对1213个月) ;AVA IL研究显示化疗联合贝伐单抗可改善PFS。因此, VEGF单抗贝伐单抗+化疗适用于PS 0～1分的晚期或复发的NSCLC患者,贝伐单抗可持续给药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。考虑到贝伐单抗可能的不良反应,对有脑转移、有临床显著性咯血、器官功能不足、ECOG PS > 1分、接受治疗性抗凝血药物、伴临床显著性心血管疾病或控制不佳的高血压患者则不适合接受贝伐单抗治疗。FLEX研究结果显示西妥昔单抗+长春瑞滨和顺铂治疗晚期或复发性NSCLC,可延长中位生存期1.2个月。因此, EGFR阳性肿瘤患者,可考虑一线给予顺铂长春瑞滨联合西妥昔单抗,并持续西妥昔单抗给药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性作用。
2.4　拓展维持延长生命　给予晚期NSCLC患者化疗的最终目的是希望患者活得更长,活得更好。即延长总生存和疾病进展时间,改善疾病控制率,缓解症状,进而提高生活质量。以往的荟萃分析研究结果显示,一线两药化疗直到4～6个周期后,将导致毒性累积,但没有进一步提高疗效的确切优势。因此,在4个周期细胞毒药物化疗后出现疾病进展或未缓解时,应停药,不应给予患者超过6个周期的细胞毒药物双药化疗方案。但随着2008年培美曲塞对照安慰剂的维持治疗临床研究结果的公布,使维持治疗这一模式受到极大关注,这无疑是对传统化疗模式(即一线化疗后随访观察直至进展再给予二或三线化疗)的巨大挑战。该研究对晚期NSCLC在一线4～6个周期化疗后,患者疾病稳定状况下,继续给予培美曲塞每3周维持化疗直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应,培美曲塞维持治疗组较安慰剂对照组显著延长总生存期,尤其非鳞癌的生存获益可达5.2个月(15.5对10.3个月) [ 4 ]。美国食品药品监督管理局( FDA)于2009年7月批准了培美曲塞维持治疗晚期NSCLC。2009年关于厄罗替尼维持治疗的ATLAS和SATURN研究同样显示厄罗替尼维持治疗有无疾病生存期的获益。但是否所有患者都需接受维持治疗、该采取哪种维持治疗方案、维持治疗的低毒性和药物经济学问题迄今仍待进一步探索。
2.5　二或三线治疗是否该放弃化疗　通常晚期NSCLC患者在接受一线化疗后,只有50%左右的患者有机会接受二线治疗。那么晚期患者二线治疗最佳的给药计划是什么?通常认为,一线接受以铂类为基础化疗的患者进展后,如PS良好,可接受多西他赛、厄洛替尼、吉非替尼或培美曲塞的二线治疗。有临床研究表明,二线EGFR2TKI联合抗血管生成治疗可较EGFR2TKI单药进一步改善生存。对晚期老年患者而言,尚无证据支持二线应根据年龄而选择特定的药物联合或单药治疗。三线化疗对于晚期患者是否仍然有益? 目前尚没有充分证据支持三线使用细胞毒药物化疗。对于既往未接受过厄洛替尼或吉非替尼治疗的二线失败患者,推荐厄洛替尼作为三线治疗。应鼓励患者参与临床研究、尝试性治疗或最佳支持治疗。
3　祛邪和扶正
中医有驱邪和扶正之说。晚期NSCLC化疗明显杀死肿瘤细胞即为祛邪,化疗后支持疗法帮助恢复免疫功能即为扶正。以往临床上注重祛邪多,注意扶正少,结果治疗后虽然肿瘤缩小,但却因为免疫功能低下,严重影响了患者的生存时间和生命质量。因此,化疗后应及时采取恰当措施,调节和恢复免疫功能。树突状细胞和细胞因子激活的杀伤细胞(DCIK)细胞治疗、细胞因子治疗(如IL22)和胸腺肽等可在一定程度上帮助患者免疫重建。总之,化疗仍然是晚期NSCLC的治疗基石,但综合各种治疗手段、制定最佳个体化综合治疗策略必将进一步改善患者生存。这需要综合肿瘤内科、胸外科、放疗科、病理科和影像诊断科等多学科专家实力,统一意见,为患者设计出最优化的个体化方案。今后,基于分子生物标志物制定治疗策略、以成本效益原则为导向则是临床实践的未来发展方向。