肺癌靶向治疗不良反应及其处理

吉非替尼在非小细胞肺癌治疗中的地位日益突出，与药物相关的不良反应也逐渐引起重视。皮肤毒性及胃肠道反应是最常见不良反应，影响患者生活质量和最佳剂量的实施。因其可出现致命性间质性肺炎，给用药安全性带来严峻考验。建议在使用过程中，严密观察不良反应，尤其最初1～2 月内，应仔细观察皮疹情况，密切询问呼吸困难、咳嗽等呼吸系统症状及腹泻、恶心、呕吐等胃肠道症状，每2～4周查一次肝功能和胸部CT。现对其具体表现和处理介绍如下：厦门市第二医院肿瘤科冯水土

2.1  间质性肺炎（ILD）：为吉非替尼最严重不良反应，发生率较低，国内文献报道在0.5%~5.8%。主要表现为不明原因的急性呼吸困难，进行性加重，伴咳嗽、胸闷或低热，双肺大片絮状模糊影或间质有毛玻璃样阴影，根据典型的临床表现及影像学特征，并排除其他因素，可作出诊断，确诊有赖于肺活检。目前对吉非替尼引起间质性肺炎的机制仍不清楚, 已知在出现急性肺部损伤时, EGFR可以上调,并参与肺部损伤的修复，推测吉非替尼对EGFR的抑制作用妨碍了肺部损伤的修复,从而加重了肺部损伤。吉非替尼引起ILD死亡率高，怎样提高治愈率，笔者结合自身体会总结如下几点：1.具有高危因素人群慎用：有研究显示吉非替尼引起的ILD与性别、吸烟史及既往间质性肺炎史之间密切相关，在治疗前考虑到这些高危因素，将有助于最大限度的减少ILD危险性^[4]。2.早期发现。在吉非替尼治疗期间应密切观察，出现进行性加重呼吸困难或不可解释气短、咳嗽时及时进行影像学检查以排除急性间质性肺炎可能。张闽光认为：CT表现明显先于临床症状，临床在应用吉非替尼时，尤其是吉非替尼所致ILD高危因素患者，需定期行胸部影像学检查 ^[5]。3.一旦确诊，及时停药。4.早期足量使用糖皮质激素治疗。对于确诊的ILD，应及时给予足量糖皮质激素治疗。不要因过分担心激素副作用不敢使用或减少用量而错过最佳治疗时机。5.及时纠正低氧血症，避免低氧血症持续时间过长导致肺不可逆性损伤。

2.2  痤疮样皮疹：为吉非替尼最常见的不良反应，国内外文献报道发生率47.8%~79.7%^[2-3，6]。本组中占57.1%，与国内外文献基本一致，多为Ⅰ～Ⅱ度毒性反应，Ⅳ度出现1 例。痤疮样皮疹主要分布于脂溢性区域，如躯干的上半身，面部、头皮和颈部，于服药后1~2 周内出现，皮疹消退后部分残留少许色素沉着。吉非替尼导致座疮样皮疹的病理机制目前尚未完全明确，一般认为主要是影响了皮肤滤泡和间质细胞ECF信号通路^[7]。Ⅰ～Ⅱ 度皮疹无需特殊治疗，可建议患者采取一些防护措施，如：沐浴后或睡前涂抹润肤露，穿宽松衣服减少摩擦，避免直接日晒或使用防晒系数较高防晒霜，必要时可行抗组胺药物和激素类软膏处理。Ⅲ～Ⅳ 度皮肤毒性反应因皮损广泛，皮肤失去正常屏障作用，极易并发感染，应考虑停药，此时注意加强局部护理，必要时行保护性隔离，应用抗生素治疗，以促进创面尽快愈合。文献报道：吉非替尼引起皮疹经停药后可自行消退，一般是可逆的^[3]。但在本组中观察到1 例：于服药7 天后出现皮疹，并逐渐加重，因临床显效，经短暂停药5 天后继续服用，服药后皮疹又再次进展，于服药35 天时达到Ⅳ 度皮肤毒性反应，经加强局部护理、保护性隔离，应用抗生素、抗组胺药、激素等治疗，效果不佳，直至疾病进展引起死亡时（停药达5 月）仍不断有新的皮疹出现，导致患者痛苦不堪，似乎与文献中停药后皮疹可自行消退不符，机制不明，值得探讨。

2.3  皮肤瘙痒：多为轻度，经抗组胺药物治疗能减轻，不影响继续服药。注意避免用力抓挠，以免引起皮肤损伤和感染。

2.4  皮肤干燥：为吉非替尼常见不良反应，本组中发生率20.4%，国内文献报道发生率7.1％～34.5％^[6，8]。主要表现为皮肤粗糙、增厚，甚至脱皮，但程度轻，能耐受，可用油性润肤产品减轻症状。

2.5  腹泻：本组中发生率为35%，国内文献报道腹泻发生率7.0～72.5％^[2，6，9]。腹泻为吉非替尼常见的不良反应，多为Ⅰ～Ⅱ 度，Ⅲ～Ⅳ 度腹泻罕见。腹泻多出现于服药3 天至2 周内，经常规止泻药对症处理后能缓解，无需停药。即使个别Ⅲ～Ⅳ 度腹泻，也可采取对症治疗的方法予以解决，只需短期停药，不必长期停药。常规处理方法：1.进低纤维、易消化食物，避免进食对胃肠道有刺激性食物；2.腹泻期间注意休息，每次便后清洗肛周，保持局部清洁；3.使用止泻药物如思密达、易蒙停等；4.必要时静脉补液、补充电解质及营养治疗，防止脱水和电解质紊乱。

2.6  口腔黏膜炎：甚少见，给予朵贝尔氏液或口泰嗽口液处理防止并发感染，多能自行缓解；出现口腔溃疡时, 可用复方庆大霉素贴膜或西瓜霜喷剂喷洒创面, 以减轻疼痛, 促进溃疡面愈合。

2.7  恶心、呕吐：本组中发生率14.2％，均为轻度，随着服药时间延长能耐受，无需特殊处理或经调节饮食即可缓解，无需药物干预治疗。

2.8  转氨酶升高：相对少见，可能与药物在肝脏代谢有关。多在用药后1～2 月内出现，主要表现为无症状的轻～中度转氨酶升高，或伴乏力、食欲低下，给予保肝治疗多能恢复。本组出现3 例（6.1 %），经使用保肝药物如甘利欣、凯西莱等治疗后转氨酶降至正常,未中断治疗。建议服药前常规检查肝功能,对转氨酶明显偏高者慎用或在保肝治疗下动态观察,如转氨酶持续升高应考虑停药。但对于因肿瘤肝转移引起的中～重度肝功能异常可在观察下使用且无需进行剂量调整。