心肌梗死后经皮血管成形术心肌再灌注治疗

 

 

心肌梗死的再灌注治疗包括溶栓治疗和经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术，其治疗目的是使不可逆的心肌坏死最小化以减少早期死亡率，改善长期预后和心功能。随着心肌梗死早期血管再通治疗的广泛开展，ST段抬高心肌梗死（STEMI）的早期病死率已显著下降，由1986年的13%下降至2000年的约4%^[1]。杨浦区中心医院心内科吴波

实验证实，在冠状动脉闭塞后最初的2小时为心肌细胞的最快速坏死时期，2-6小时心肌细胞坏死仍持续，但速度减缓，6-12小时心肌细胞已显著减缓。冠状动脉急性闭塞至心肌透壁性坏死的时间窗大约为6小时，而最初的2小时为心肌的最大化坏死时期。因而，对于AMI患者“时间就是心肌，时间就是生命”。及时的血管再通治疗无疑能够挽救濒死的心肌，缩小梗死面积，改善左室功能，进而降低死亡率，改善预后。本文对近年来的心肌梗死后PCI术心肌再灌注治疗的进展做一综述。

 

１．心肌梗死后早期PCI术的再灌注治疗

1.1 直接PCI术

近20年来由于导管技术的发展，直接PCI术已成为急性STEMI的最理想的再灌注治疗手段，尤其是对于发病小于3小时，或具有高危风险的患者（ ST段抬高伴下列一项或几项者：年龄≥70 岁，既往有MI 史、第一次测量血压< 100 mm Hg 和心率> 100次/ min、就诊时心功能Killip >Ⅰ级或前壁心肌梗死），以及心源性休克或具有溶栓禁忌症者。Weaver等^[2]对10个直接PCI术与溶栓治疗的实验进行荟萃分析显示，在直接PCI术组中30天的病死率、再梗死率、总的卒中率、出血性卒中率均低于溶栓组。这些试验均是在常规使用支架术或联合使用血小板糖蛋白受体拮抗剂(GPI)前进行的，随后的试验证明直接PCI结合支架术或PCI联合GPI治疗AMI具有更大的获益^[3,4]。Keeley 等对23个单中心和多中心的直接PCI与溶栓治疗的随机对照临床试验进行了汇总分析，共包括7739 例患者，结果表明，行直接术患者30天病死率显著低于溶栓治疗患者的病死率（7.0% vs 9.0%, P =0.0002），非致死性再梗死发生率在直接PCI组（2.2%）明显低于溶栓组（7. 0%，P < 0.0001）；直接PCI术明显减少卒中的总发生率（1.0% vs 2.0%，P=0.0004）及出血性卒中的发生率（0% 比1.0%，P<0.0001）。该汇总分析结果表明，如果直接PCI术的成功率能达到这些临床试验所达到的高水平，对AMI患者进行直接PCI术的效果优于溶栓治疗^[5]。

美国心脏协会和美国心脏病学学会（AHA/ACC）治疗指南要求在STEMI患者到达医院后90分钟内开始介入治疗的第一次球囊扩张。AHA/ACC关于STEMI治疗指南建议,如果发病在3小时内且介人治疗能及时进行，药物溶栓及直接PCI术两种方式都可选用，对于高危STEMI患者（如心源性休克，急性心肌梗死的心力衰竭(kilip)分级3级以上）、有溶栓禁忌证、发病时间超过3小时或不能确定ST段抬高的心肌梗死诊断的情况推荐进行PCI治疗^[6]。

根据中华医学会心血管病分会《急性心肌梗死诊断和治疗指南》指出，STEMI发生12小时内开通闭塞血管都能使患者获益，及早的血管再通治疗为AMI患者提供了挽救濒死心肌的机会，超过12h若症状持续存在也可进行。Bruce等^[7]分析1984年至2003年间2322例行直接PCI术的AMI患者（随访时间中位数为82个月）表明，随入院－球囊开通时间的延迟，住院死亡率和晚期（7年）死亡率均增加。入院－球囊开通时间是晚期死亡率独立的预测因素，以2h为界值，高危患者具有更高的晚期死亡率（HR=1.53）。De Luca ^[8,9]等根据直接PCI的随机临床试验研究结果显示，随着症状至球囊扩张时间的延误，1年病死率增加，每延误30 min，死亡相对危险为1.08。直接PCI术延迟时间越长，患者风险越大，而由直接PCI治疗带来的减少死亡率风险的获益也越少。

    对休克患者在AMI发病36h内，休克发生18h内进行PCI术也可受益。直接PCI术可明显降低AMI并发心源性休克的病死率。在AMI中心源性休克发生率约7-10%，内科治疗的病死率高达80%-90%，静脉溶栓治疗不能显著降低病死率。据GISSI研究，KillipⅣ级患者给予链激酶溶栓治疗病死率仍高达70%，冠状动脉内溶栓的病死率为67%。而直接PCI可使其病死率降至50%以下。SHOCK 临床试验^［10］将302例AMI并发心源性休克患者随机分为直接PCI术组（152 例）和内科治疗组（150 例，包括溶栓、主动脉内球囊反搏术等），30天病死率分别为46.7% 和56.0%（P=0.11），但6个月病死率在直接PCI术组明显低于内科治疗组（50.3% vs 63.1%，P=0.027），该研究进一步肯定了PCI术对治疗心源性休克的价值。

 

1.2 补救性PCI术

对于临床判断溶栓失败的患者，应该进行补救性PCI术。在STEMI溶栓治疗失败，不能开通梗死相关冠脉（IRA）者进行补救性PCI术，目的在于使血管再通、恢复心肌灌注、挽救心肌、改善梗塞区愈合。STEMI溶栓后90min通畅率最多达到85%，达到TIMI3级血流者约50%，另外，溶栓治疗后由于残余狭窄的存在，大约15%-30% 缺血复发。溶栓后90分钟是评价是否需要进行挽救PCI的最佳时间，除了持续的缺血症状外，如果心电图抬高的ST段回落没有超过50%是判断溶栓失败的理想方法。对溶栓治疗后临床判断冠状动脉未再通仍有缺血症状者，特别是合并心源性休克、心力衰竭、肺水肿、血液动力学或心电不稳定的患者应行急诊冠状动脉造影，若梗塞相关动脉呈TIMI 0-2级灌注，应尽快进行补救性PCI术。如果补救性PCI术在症状发作的最初3-6h施行，可以明显地挽救濒死的心肌，补救性PCI可在90%的患者建立前向血流。早期试验证实，相对于保守治疗而言，溶栓治疗90min内仍有持续胸痛，血液动力学不稳定者，施行补救性PCI可减低约50%死亡率，改善长期左室功能^[11]。补救性PCI的最新证据来自MERLIN研究和REACT研究以及一些荟萃分析^[12-14]。荟萃分析发现补救性PCI术虽可明显减少出院后6月心衰和再梗死的发生率，但并未减少全因死亡率，而且增加了中风和大出血的风险，补救性PCI的获益部分被卒中并发症抵消。

而且，对于存在心源性休克的STEMI患者，即使补救性PCI成功仍有很高的死亡率。Kunadian等^[15]总结其研究机构1994-2005年期间171例心源性休克的STEMI患者，对比直接PCI与补救性PCI术对患者预后的影响，后者TIMI3级血流发生率低（74% vs 56%, P=0.04）,1年死亡率增高（71% vs 49% P=0.01）,即使达到TIMI血流3级者后者1年死亡率仍高于前者（61% vs 37% P=0.04）。如果PCI术不能成功实施，两者1年死亡率均高达85%，经历补救性PCI术的70岁以上老年患者1年死亡率达100%。研究认为补救性血管成形术、前壁心梗、多支病变、PCI术后TIMI血流＜3级是患者30天死亡的独立预测因素，补救性PCI对于75岁以上老年患者是无益的，而肯定了直接PCI术的价值，尤其是对于高危患者。

 

1.3 易化PCI术

    易化PCI术是指在即刻导管介入术实施之前先联合应用药物治疗以期改善冠状动脉血运的治疗策略。药物治疗策略包括应用大剂量肝素与GPI、全量或减量的溶栓药物，通过两者或三者的优势互补达到最理想的早期心肌再灌注。

GPI可以改善TIMI血流，降低AMI患者6月时死亡、再梗死和脑卒中复合心血管不良事件发生率，改善AMI患者预后。ADMIRAL研究显示，GPI能使AMI患者支架术后即刻和6月时TIMI血流改善，术后30天的死亡、再梗死和紧急靶血管血运重建复合发生率显著低于安慰剂组（6% vs 14.6%，P=0.02），并使该疗效维持至术后6月^[16]。关于长期随访的荟萃分析^[17]显示，在高危STEMI患者急诊PCI术前使用阿昔单抗与直接PCI术对比，3年死亡或再梗死等初级终点事件明显减低（12.9% vs 19.0%，P=0.008），其中死亡和再梗死相对风险分别降低30%和59%，而并未增加大出血的发生率。该研究还发现，在未使用阿昔单抗的对照组中，糖尿病患者死亡和再梗死的总风险比均是4倍高于非糖尿病患者。研究认为使用阿昔单抗的易化PCI术可改善高危STEMI患者尤其是合并糖尿病患者的预后。

尽管理论上易化PCI术具有一定的优势，然而针对易化PCI尤其是联合的易化PCI治疗所进行的临床试验却未显示出该治疗策略在缩小梗死面积或改善临床预后方面的有益作用，甚至增加了出血等临床不良事件。ADVANCE MI研究^[18]拟纳入5640例STEMI患者评价易化PCI术疗效及安全性，但由于其高发的临床不良事件而提前终止。该研究对比替罗非班+半量替奈普酶联合与替罗非班+安慰剂易化的PCI术对比显示，尽管联合治疗组梗死相关动脉（IRA）开放程度、心肌灌注较对照组改善，但两组ST段回落率（STR）无差异。在联合治疗组30天死亡（10% vs 3%，P=0.09）、新发/恶化的心衰事件（11% vs 1%，P=0.02）发生率均显著增高，而出血并发症增高1倍。

    通过荟萃分析已显示，尽管联合治疗组到导管室时达到TIMI血流3级率是非联合治疗组的2倍，但PCI术后两组TIMI血流无区别。联合治疗组由于大出血的发生率明显升高，而两组30天死亡率和再梗死率相似，因而当前证据不足以支持联合减量的溶栓+GPI联合的易化PCI术治疗STEMI^[19]。

依照ACC/AHA的STEMI治疗指南，药物溶栓或导管介入均可以实现再灌注治疗的目的。但由于各种原因，真正能够及时就诊并在指南推荐的90分钟时间窗内开同病变血管的患者很少，延迟就诊的患者仍占多数。对于这部份患者，理论上认为PCI术前使用溶栓药物可以改善血流，进而改善预后。但通过PCI术前使用溶栓剂能否抵消延时PCI的负面影响？ASSENT-4试验^[20]旨在研究起病＜6h的STEMI患者延时PCI（较预期直接PCI术延时1-3h）组通过全量替奈普酶易化PCI治疗与直接PCI组对比能否改善90天内死亡、充血性心衰或休克等初级终点，结果由于易化PCI组院内死亡率明显高于直接PCI组（6% vs 3%，P=0.01）而提前终止。该研究显示在易化PCI组初级终点事件、卒中及再梗死、靶血管重建等发生率均明显高于直接PCI组，因而不建议在STEMI急诊PCI术前有计划的进行全量溶栓治疗。FINESSE研究^[21]（n=2453）比较两组易化PCI术：联合易化组（n=828）给予小剂量的瑞替普酶和阿昔单抗，单独易化组（n=818）仅给予阿昔单抗，均间隔一段时间再行PCI术；直接PCI组（n=806）术前即刻使用阿昔单抗。随访90天，结果3组主要终点（包括死亡、因心衰再入院、心源性休克和室颤）事件发生率没有显著差异，两组易化PCI治疗较直接PCI术均未显示出改善临床预后的优势。虽然联合易化PCI组的TIMI血流更好、有更高的ST段回落率（43.9%，33.1% vs 31.0%，P=0.003，0.01），但出血并发症也最多，而直接PCI组出血并发症最少。CARESS-in-AMI研究^[22]（n=600）比较高危AMI患者易化PCI术组即转运PCI术前使用半量的瑞替普酶和阿昔单抗与药物保守治疗对比结果，其中85.6%的转运组患者接受了PCI术，30.3%的保守治疗组需行补救性PCI术。易化PCI术组30天死亡、再梗死、心肌缺血再发等初级终点事件发生率较保守组明显降低（4.4% vs 10.7%,P=0.004）,两组大出血、卒中发生率无明显差别。研究认为转运PCI术前使用半量的瑞替普酶和阿昔单抗可改善高危STEMI患者的预后。

目前的研究显示联合易化PCI治疗STEMI没有明确的证据优于仅用GPI易化的PCI治疗。建议对于使用GPI的易化PCI术应限用于那些具有心血管疾病事件及低出血风险、预期直接PCI术延时60min以上的STEMI患者。同时，PCI术的治疗指南也未推荐应用全量溶栓药物后即刻进行导管介入治疗。但是，对于那些特殊的高危亚组病例（如大面积心梗、心电或血流动力学不稳定的患者）或是无法在90分钟内实施PCI术的患者，易化PCI术策略中提倡的先行减量式药物溶栓而非全量药物溶栓的做法仍不失为一种治疗选择^[23,24]。

 

2. 心肌梗死后晚期PCI术的再灌注治疗

研究表明STEMI患者冠状动脉急性闭塞至心脏透壁性坏死时间窗约为6-12小时。在发病12小时内使梗死相关动脉（IRA）再通，可以挽救濒死的缺血心肌，明显减少病死率并改善心功能。然而对于超过12小时失去早期再灌注治疗机会或溶栓治疗不成功者，晚期再开通血管一直存有争论。有学者提出的晚期开通动脉假说认为，即使晚期IRA再通仍有助于防止左心室重构、改善心功能、维持梗死边缘区域电稳定性，减少恶性室性心律失常的发生，并可向其他冠状动脉血管床供血区域提供侧支循环，预防缺血事件。

2006年公布的OAT研究和TOSCA-2研究为是否需要晚期再开通IRA提供了证据^[25,26]。OAT研究入选2166例心肌梗死（MI）后3-28天、造影显示IRA完全闭塞（TIMI0-1级）的“高危”患者，即左室射血分数(LVEF)<50%（超声心动图、核素显像或左室造影）和/或供血区较大的主要冠状动脉近端闭塞。全部患者随机入选PCI+药物治疗组（1082例）或单纯药物治疗组（1084例）。主要终点为全因死亡、再次心肌梗死或NYHAIV级心力衰竭的联合终点。1年后经造影随访，PCI术成功的患者中83%IRA仍通畅，而药物治疗组仅25%再通。但两组平均随访3年联合终点事件发生率无显著差异（17.2% vs 15.6%，P=0.20），而且开通IRA的PCI组患者再发非致死性心肌梗死的风险增加（P=0.08）。研究者认为：对病情稳定、存在高危因素的IRA闭塞者，于MI后3-28天（中位数8天）行PCI术，平均随访3年，长期疗效并不优于药物治疗，与药物治疗相比PCI术有增加再梗死趋势。但该研究排除了休克、造影显示严重左主干或三支血管病变，有静息心绞痛或运动试验有严重缺血等因素的高危患者，而且使用药物支架比例低，大多中心由于入选病人少而缺乏代表性，从而引起了广泛争议。OAT研究和同期发表的述评的作者认为，开通IRA 后，STEMI 患者病死率降低的原因可能为改善了梗死区周围（即所谓“ 交界区”）的电不稳定性。而β受体阻滞剂对MI后的二级预防有明确作用，可预防患者猝死或发生恶性心律失常事件。OAT研究中两组患者应用β阻滞剂的比例非常高（PCI 组89%，药物组86%），这是接受药物治疗患者的预后与接受PCI术治疗的患者相比无显著差异的原因。TOSCA-2研究入选381例梗死后3-28天IRA前向血流TIMI0-1级的高危患者（EF＜50%或为左室1/4面积以上供血冠脉近段闭塞），平均随访1年时造影发现，PCI术组血管开通率为82.7%，药物组仅为25.2%（P＜0.0001），但两组左室射血分数（LVEF），左室舒张、收缩期末容量指数的改善相比无显著区别。研究提示，失去早期再灌注的MI患者应用PCI开同IRA能保持较高的冠脉开通率，但并不增加LVEF。即使经过长达5年的随访，OAT研究患者晚期PCI治疗与药物治疗相比也并未达到初级终点事件的获益^[26，27]。因而，心肌梗死后晚期PCI术研究告诉我们对于低危患者不推荐对闭塞的IRA进行开通而应该强化长期药物治疗。

 

3. 结语

总之，对于STEMI患者应尽早行直接PCI术开通IRA进行再灌注治疗策略已经得到充分的肯定。易化PCI术治疗尤其是联合的易化PCI术尽管理论上具有一定的优越性，但相关的出血并发症增多可能会抵消部分患者获益性，需对于患者的总体获益-风险进行充分地评价后进行。对于心肌梗死后晚期PCI术的再灌注治疗，不开通IRA并不等于不进行冠状动脉造影评价，对于中高危患者则应该在强化药物治疗基础上选择合适的时机对闭塞IRA行PCI治疗，以改善心肌血供、改善临床症状、改善预后。当然如何选择时机，不同病变、不同亚组人群还需要进一步临床研究分析。而顽固心绞痛伴ST段动态改变，心力衰竭，严重心律失常和血流动力学不稳定患者应尽早行PCI以挽救生命。而对于失去早期再灌注机会的“稳定”的心肌梗死患者，进行存活心肌的评价，并选择合适的患者进行PCI干预还需进一步研究。而且，更重要的是，在对于AMI患者进行PCI策略干预时，不能忽视基础的药物治疗和对患者的综合评价。