- 晚期肺癌治疗模式的改变
- 作者:梁莉|发布时间:2009-04-07|浏览量:620次
我国卫生部2008年4月29日公布的第三次全国居民死亡原因调查显示:过去30年间,我国肺癌死亡率上升了465%,肺癌已取代肝癌成为我国恶性肿瘤首位死亡原因。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌的80%~85%,临床确诊时70%已属晚期,失去外科手术的机会,仅约1/3的肺癌患者在初诊时可手术切除,但即使是完全切除的Ⅰ期患者,术后两年的复发或转移率也达到约40%,而手术后辅助化疗对其预后的影响亦不令人满意,正是在这种现状下人们又开始探索新的治疗模式。北京大学第三医院肿瘤化疗科梁莉
一、晚期肺癌治疗现状
上世纪90年代以后,陆续出现了一些新药,如诺维本、泰素、健择、泰素帝等,给非小细胞肺癌的化疗带来了希望,不少研究进行了新老方案的比较,认为新药方案优于老方案。美国东部肿瘤协作组的ECOG1594报告是最早对新药方案进行比较的大规模多中心协作研究,共有1,163例IIIB、IV期病人接受了评估,比较了第三代化疗新药组成的4个方案:泰素/顺铂(TP)、健择/顺铂(GP)、泰素帝/顺铂(DP)、泰素/卡铂(TC),结果没有哪个方案显示出明显优势,仅GP组疾病进展时间较其他组长,但没有统计学意义。因此,确立了肺癌一线治疗的方案为新药铂类两药联合方案。已有多个大宗随机对照研究证明新药铂类化合物为基础的化疗方案应连续治疗4~6周期,有效率仅达到30%~40%。
一线治疗失败后,患者身体状况允许即进入二线治疗。两个关于二线治疗的国际多中心随机研究TAX317和TAX320,奠定了单药泰素帝二线治疗的地位,此后将泰素帝75mg/m2作为检验其它二线化疗药物的“金标准”。2003年Hanna等一项关于非小细胞肺癌二线治疗的国际多中心III期随机临床研究显示,培美曲塞(Alimita,Pemetrexed)和泰素帝获得同样的有效率和生存期,但培美曲塞的血液毒性明显低于泰素帝(P<0.01),因此,美国食品与药品管理局(FDA)以快速审批途径批准培美曲塞用于非小细胞肺癌的二线治疗。
近年来,虽然在化疗方案的组合、给药剂量、时序的调整上,进行探索性研究,但疗效没有明显的突破,已达到瓶颈,一年生存率为40%左右。人们在不断探索新的治疗方法的同时,试图揭示化疗失败的主要原因??耐药。随着人们对化疗耐药的研究,发现ERCC1、TRX、TR、eme1等因子与铂类耐药相关;RRM1与健择耐药相关;b微管蛋白-III与紫杉类药物耐药相关。肿瘤组织中上述因子与外周血淋巴细胞中mRNA表达一致,但联合检测指导临床治疗的文献上未见报道。因此,理论上可以根据检测结果选择化疗方案,实际工作中是否可行需要进一步探索。
靶点治疗是当前肺癌研究的热点,为肺癌的药物治疗开辟了一个全新的途径。
近几年随着靶向治疗的出现以及各种临床研究结果的公布,肺癌治疗取得了很大进展,以往晚期肺癌患者的中位生存期(50%患者可以生存的时间)只有6-8个月,现在已经超过了一年。已批准临床应用的药物如下:
1、EGFR酪氨酸激酶抑制剂:目前已批准上市的药物有易瑞沙(Iressa, Gefinitib吉非替尼,ZD1839)和特罗凯(Tarceva,Erlotinib, OSI 774),是研究最多、且在临床使用的分子靶向治疗药物。大规模多中心协作研究证实,单药二线治疗上与泰索蒂疗效相似,已成为NSCLC标准的二线治疗方案,且副作用小,安全、方便。EGFR酪氨酸激酶抑制剂与化疗联合一线治疗晚期非小细胞肺癌不能改善有效率和生存期。因此,EGFR酪氨酸激酶抑制剂不建议与化疗联合使用。NSCLC中常检测到EGFR基因突变,尤其是在女性、非吸烟者、肺腺癌及亚洲人种病人中。在晚期非小细胞肺癌研究中,EGFR基因突变可以用于预测易瑞沙治疗效果。尽管对这种说法存在争论,但EGFR 突变已被证实是一个有价值的生物学标记物,用于预测易瑞沙、特罗凯疗效。
在2008年9月ESMO和10月的ITOCD会议上,Tony Mok等公布了III期随机对照研究IPASS(Iressa pan-Asian study) (D791AC00007)的结果,1217例亚裔非吸烟或轻度吸烟的进展期肺腺癌患者纳入研究,主要比较易瑞沙单药和紫杉醇联合卡铂一线治疗的无进展生存。结果提示易瑞沙单药和化疗相比有更优越的无进展生存、总反应率和生活质量。前瞻性设计的探索性分子标记物分析显示,EGFR突变型人群中易瑞沙组无进展生存优势更明显,而EGFR野生型人群化疗组无进展生存占优势。这些研究为改变NSCLC的传统治疗模式提供了有力的证据,由于对肿瘤标本库建立的重视,使通过分子标记物判断预后和预测疗效成为可能,从而促进规范化治疗和个体化治疗有机的结合。
2、表皮生长因子受体(EGFR) 的单克隆抗:西妥昔单抗(cetuximab)是一种免疫球蛋白IgG1人源化嵌合抗,可以高效结合于EGFR的细胞外段,有效阻断配体与EGFR的结合,抑制受体磷酸。多项II期临床研究显示,西妥昔单抗与标准的化疗方案联合治疗EGFR表达阳性的晚期NSCLC在总有效率、无进展生存和总生存显著高于单纯化疗组,两组毒副反应均可耐受, 主要是白细胞减少。但西妥昔单抗价格昂贵(每月约9万左右),在国内普及应用有一定的困难。
3、血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂:贝伐单抗(Avastin,Bevacizumab)是一种重组的人类单克隆IgG1抗体,以VEGF为靶点,通过抑制刺激新血管形成的VEGF而发挥作用。临床研究显示,贝伐单抗联合泰素/卡铂治疗晚期非鳞型无脑转移非小细胞肺癌与单纯紫杉醇/卡铂化疗比较,不仅能显著提高客观缓解率(27% 对10% , P <0.0001) 及无进展生存(6.4个月和4.5个月,P <0.0001) , 同时也显著延长患者生存时间(12.5 个月和10.2 个月, P = 0.007)。
肺癌靶向治疗经过近十多年来的研究,已取得了许多具有里程碑意义的成绩,给肺癌的治疗带来了新的希望。