- 针对原发性胆汁性肝硬化是否有新的治疗方法?
- 作者:舒慧君|发布时间:2015-09-05|浏览量:840次
【据《Nature Reviews Gastroenterology &Hepatology》2015年3月报道】题:原发性胆汁性肝硬化的治疗新靶点(作者Jessica K. Dyson等)。
原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种慢性免疫介导的肝脏疾病,最终进展至肝硬化。以往认为这是一种缓慢进展的良性疾病,但越来越多的研究显示现有治疗远未达到临床需求,尤其对于熊去氧胆酸(UDCA)治疗后生化应答不完全的患者。研究显示约30%的PBC患者对UDCA生化应答不完全,40岁以下起病者的不完全应答率更超过50%。而生化应答不完全者预后差,死亡风险及肝移植率显著升高。而且,UDCA对PBC的典型症状,如皮肤瘙痒和乏力无效。基于上述原因,亟需针对PBC的二线治疗方案。为此,英国纽卡斯尔大学医学院细胞医学研究所的Jessica K. Dyson等对现有有可能治疗PBC的新方法及其实施过程中所面临的挑战进行了综述。
二线治疗现状
目前,针对UDCA不完全应答的PBC患者尚无得到认证的二线治疗方案。研究主要围绕PBC发病机制中的三个主要环节展开(图1)。
免疫抑制治疗方面,广谱免疫抑制剂未纳入常规治疗方案,其在分层治疗模式中(作为UDCA无应答患者的二线治疗方案)的作用尚需进一步评价;有多种靶向免疫抑制剂正在临床试验中,包括IL-12和IL-23拮抗剂ustekinumab、抗CXC趋化因子配体10的单抗NI-08091、抗CD-40单抗FFP104、抗CD-20的利妥昔单抗等。上述所有生物制剂的研究对象均只限于UDCA无应答患者。研究者也正在寻找与PBC患者免疫损伤风险相关的生物标记物,以便更好识别靶向免疫抑制剂可能有效的患者。
针对胆汁淤积和纤维化方面,目前二线治疗药物的评估主要围绕法尼酯X受体(FXR)激动剂(尤其是obeticholic acid——一种鹅脱氧胆酸衍生物,已在II期和III期临床试验中证实有效)和过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)激动剂(苯扎贝特和非诺贝特,已在病例报道和病例系列研究中证实有效,目前正在进行III期临床评估)展开。对成纤维细胞生长因子19(FGF-19)类似物NGM282的评估也在进行中。表1.总结了其他正在进行的临床研究。
缓解症状的治疗
皮肤瘙痒和乏力是PBC患者最主要的主诉,UDCA治疗无效,至今也无证据显示上述所提及的二线治疗方案有效,obeticholic acid 甚至可加重瘙痒症状。因此,亟需特异性治疗方案。胆汁酸螯合剂和利福平虽可缓解瘙痒症状,但副作用大,耐受性差。迄今尚无治疗方法可以缓解PBC的乏力症状。
PBC患者皮肤瘙痒的发病机制尚未明确。临床观察显示血浆置换、白蛋白透析、阴离子吸附、口服阴离子交换剂消胆胺或鼻胆引流均可使瘙痒症状部分缓解,提示致痒原可能积聚在体循环中,亦可分泌进入胆汁。基于上述理论,回肠顶端钠-胆汁酸转运体抑制剂,包括LUM001和GSK2330672,正在进行II期临床评估。
此外,致痒原亦可在肝脏和/或肠道被生物转化,或通过影响内源性阿片能或血清素能系统引起症状。Autotaxin是一种能催化生成溶血磷脂酸的酶类,而后者可强效激活瘙痒神经元。针对上述致病途径的药物有可能成为治疗胆汁淤积性瘙痒症的新方法。
综上所述,PBC患者需要分层治疗。高风险、治疗无应答或全身症状突出的PBC患者亟需新的治疗方法。而新治疗方法的产生建立在我们对发病机制研究进展的基础之上。无论针对发病机制上游的免疫反应、中游的胆管损伤,还是下游的纤维化过程,都有很多可选择的新的治疗靶点。我们所面临的挑战不仅仅是发明新的治疗药物,而是如何在合适的时机将其用于合适的患者,使患者最大受益。
(北京协和医院消化内科舒慧君报道)