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- 恶变高危葡萄胎患者预防性化疗结局及临床特点分析
- 作者:冯凤芝|发布时间:2011-05-25|浏览量:2582次
[摘要] 目的:分析恶变高危葡萄胎患者行预防性化疗的结局及临床特点。方法:回顾性分析行清宫术、病理诊断为葡萄胎,并因具有高危因素而行预防性化疗的患者共23例,其中11例患者预防性化疗成功,12例失败,比较二组患者的临床特点及预防性化疗结局。结果:两组在年龄、停经周数、子宫增大、黄素化囊肿出现情况上,并无明显差异。而清宫术前的血清人绒毛膜促性腺激素b亚单位(b-hCG)水平以及从开始治疗至首次降到正常的中位天数,预防性化疗成功组与失败组分别为469144 mIU /ml和7680449mIU /ml,71天和119.5天,两组相比,差异均具有统计学意义。以ROC分析,血b-hCG水平可作为提示预后的指标;以75´104 mIU/ml作为截距值,特异性为90.9%,敏感性为58.3%。结论:对于血b-hCG水平高于75万mIU /ml的葡萄胎患者,需要进行预防性化疗,最好直接采用双药或多药联合方案的化疗,以有利于缩短治疗时间及预防耐药。北京协和医院妇科冯凤芝
[关键词] 葡萄胎;预防性化疗;人绒毛膜促性腺激素b亚单位
葡萄胎是一种良性滋养细胞肿瘤,大部分可经清宫治愈,但部分病例可发展为恶性滋养细胞肿瘤。据报道,完全性葡萄胎恶变率约为20%[1],部分性葡萄胎的恶变率为0%~11%不等[1,2]。但当存在一些高危因素时,恶变率则明显增加[3, 4]。对有恶变高危因素的患者在发生恶变前,进行单药的预防性化疗,可以使总体恶变率明显下降,但其中仍有部分患者,预防性化疗失败,出现了血清b-hCG水平未呈对数下降或出现上升,发展为恶性滋养细胞肿瘤[3-9],需改用治疗性双药或多药联合的方案。目前,仍没有研究对这部分进行了预防性化疗但仍然发生恶变的患者与预防性化疗成功的患者的临床特征进行比较。本研究以此为目的,分析了近年在北京协和医院诊治并行预防性化疗的葡萄胎患者,以期对临床治疗方案做出指导。
资料与方法
一、临床资料
收集2005年1月至2008年1月间在北京协和医院妇产科行清宫术,病理诊断为葡萄胎,并因具有至少一项下述高危因素而行预防性化疗的患者共23例,回顾性分析其病例资料。葡萄胎恶变高危因素包括:(1)年龄³40岁;(2)子宫明显大于停经月份(大于相应孕周4周以上);(3)卵巢黄素化囊肿³6cm或双侧卵巢囊肿。
二、治疗方法
1.清宫术
23例患者均在我院行1~2次清宫术,清宫前均进行了盆腔超声检查和血b-hCG水平的测定。
2. 化疗
23例患者均具有上述至少1项高危因素,于清宫前3日~清宫后1日内接受氟脲嘧啶(FUDR)或放线菌素D(Act D)单药的预防性化疗。化疗方案为FUDR28-30mg/kg/d,8-10天为一个疗程,间隔12-14天;Act D500ug/d,5天为一个疗程,间隔9-12天。出现单药的化疗耐药后,诊断为预防性化疗失败,更改为以FUDR或甲氨喋呤(MTX)为主的多药联合化疗,化疗方案为FUDR+Act D或EMA-CO(依托泊苷+MTX+Act D-环磷酰胺+长春新碱)。单药预防性化疗在b-hCG降至正常时结束,预防性化疗失败改为多药联合化疗者则在b-hCG降至正常后巩固1~3个疗程。
3.疗效判定
所有患者均每周行血清b-hCG水平监测,以评价化疗效果及监测病情。治疗后血b-hCG水平降至正常水平,并至少持续4周,为血清学完全缓解(serum complete remission,SCR);血b-hCG水平下降超过50%,但未降至正常,为部分缓解(partial remission,PR);血b-hCG水平未呈对数下降或上升,为治疗无效(no response,NR)。
三、 统计学方法
用SPSS12.0软件包对数据进行统计学处理。两组间计数资料的比较应用卡方检验或Fisher精确概率检验,计量资料的比较采用t检验或Wilcoxon-Mann-Whitney检验。绘制ROC曲线,取得理想的计数资料的截距值。
结 果
一、 葡萄胎患者的临床特点
2005年1月至2008年1月本院共收治因具有高危因素而行预防性化疗的初治葡萄胎患者共23例,其中11例患者单药预防性化疗成功,12例患者单药预防性化疗失败,在治疗19天~94天(中位数为62.5天)后改用多药的联合化疗方案。二组治疗前的临床特征见表1。
表1 葡萄胎患者的临床特点
临床特征 |
预防性化疗成功组(n=11) |
预防性化疗失败组(n=12) |
P值 |
年龄(岁) |
33.1(18~49) |
30.0 (22~50) |
0.473 |
诊断时的停经周数 |
12.3 |
12.1 |
0.856 |
子宫大于相应停经周数4周以上 |
36.4%(4/11) |
33.3%(4/12) |
0.879 |
单侧卵巢囊肿³6cm或双侧卵巢囊肿 |
9.1%(1/11) |
33.3%(4/12) |
0.159 |
清宫前的b-hCG值(mIU/ml) |
469144(134640~1357573) |
7680449(445497~ 1270000) |
0.048 |
葡萄胎史 |
0(0/11) |
0(0/12) |
- |
单因素分析发现,仅有清宫前的血b-hCG水平在二组之间差异具有统计学意义。ROC分析表明,曲线下面积为0.773,当用75´104 mIU/ml的血b-hCG水平为截距值时,能够区别预防性化疗成功和失败的可能性,其特异性为90.9%,敏感性为58.3%。在本研究的预防性化疗成功组中,>75万的患者占9.1%(1/11),在预防性化疗失败者中,>75万的患者占66.6%(8/12),二者相比具有统计学意义(P=0.009)。
二、预防性化疗的效果
预防性化疗成功组患者从开始治疗至血b-hCG值首次降到正常的中位数天数为71天(45天~104天),预防性化疗失败组为119.5天(85 ~ 195天)。两组比较,差异具有统计学意义(P=0.001)。在失败组中,单药化疗的时间中位数为 62.5天(19 ~ 94天),改用双药或多药方案后的治疗时间中位数为51天(13天~168天)。
23例患者全部SCR,经随访18个月~56个月,无复发。
讨 论
一、葡萄胎的预防性化疗
目前,大多数学者认为葡萄胎恶变的高危因素包括以下几点:年龄³40岁或£19岁,子宫明显大于停经月份,卵巢黄素化囊肿³6cm,以及有关的内科并发症(子痫前期,甲状腺功能亢进,妊娠剧吐,滋养细胞栓塞,弥散性血管内凝血)[10,11]。对于具有一项或几项高危因素的患者,预防性化疗能显著降低恶变率,尤其是对于随诊困难的患者,更具有临床意义[3,7-11]。
预防性化疗通常是指在葡萄胎清宫前或清宫后短时间内为预防恶变而给予的单药单疗程的化疗,国外文献报道多采用Act D或MTX[3-9]。在Kim[8]报道的一项前瞻性随机对照试验中,采用MTX单药化疗及应用四氢叶酸解救,葡萄胎高危患者接受预防性化疗组与对照组相比,恶变发生率为47.4%及14.3%;而在低危组患者中,二组间恶变率无差异,证实了葡萄胎预防性化疗可以降低高危葡萄胎患者滋养细胞肿瘤的发生率。在Limpongsanurak [7]报道的双盲、随机对照的前瞻性研究中,预防性化疗组在葡萄胎清宫后1周给予Act-D化疗1程,结果显示与对照组相比,GTN的发生率降低了72.4%。还有很多回顾性研究也证实了预防性化疗的益处所在[3-6,9]。
但是,预防性化疗一直有很大争议。其主要原因在于高危的葡萄胎患者仅有一半可能进展为恶性病变,因此仅有一半的高危患者可受益于预防性化疗[4,12]。而且,预防性化疗只进行一个疗程,化疗停止时b-hCG水平一般未降至正常,所以有造成化疗耐药的可能[8,13]。因此有学者提出了在葡萄胎高危患者中进行选择性“早期化疗”的方法[13];与预防性化疗不同,早期化疗的对象为进一步筛选出来的更高危的葡萄胎患者,开始时间为葡萄胎清宫一周内,并且化疗疗程持续至b-hCG水平降至正常。在Kim等[13]进行的研究中,进行早期化疗与未化疗组相比,恶变率分别为0和63.2%。
在本研究中,严格意义上说,我们进行的化疗属于早期化疗。部分患者因b-hCG水平下降不满意,预防性化疗需从单药化疗改为双药或多药化疗,我们定义为预防性化疗失败。
二、预防性化疗成功与失败的患者临床特征的比较
本研究总结并比较了预防性化疗成功与失败的患者的临床特点,旨在寻找即使进行预防性化疗仍然恶变的那部分高危葡萄胎患者的特征,从而对今后确定更确切的化疗指征或更合适的化疗方案做出提示。
通过对预防性化疗成功及失败患者的比较,我们可以看出,两组患者在年龄、停经周数、子宫增大、黄素化囊肿出现情况上,并无明显差异。而清宫前的血清b-hCG水平仍然是较好的预后指标,两组的平均值分别为469144.0 mIU/ml、768044.4mIU/ml,统计学上有显著性差异。ROC分析用于寻找截距值及评价诊断指标,诊断指标的准确性以曲线下面积来衡量,面积>0.75则说明此诊断标准为好的预测指标。我们使用SPSS软件绘制出ROC曲线,曲线下面积为0.773,提示以b-hCG值作为预测预防性化疗的效果是个较好的指标。鉴于本研究中寻找这个指标截距值的意义在于找出使用单药化疗很可能会失败的患者,从而可以对这些患者直接应用双药或多药的治疗性化疗方案,以缩短治疗时间、避免耐药发生,因此,此时高的特异性比敏感性重要;我们选择了特异性高同时兼顾敏感性的截距值75´104 mIU/ml,其相应的特异性为90.9%,敏感性为58.3%。也就意味着,如以血清b-hCG水平75万mIU /ml作为预测标准,高于此水平的患者中约90%使用单药预防性化疗会失败 。另外,本研究还显示,预防性化疗失败组的患者中,血b-hCG值降至正常的时间明显长于成功组,且失败组中使用单药治疗的时间为62.5天。因此,对于需要预防性化疗的难以随诊的患者,为避免单药预防性化疗造成的治疗时间延长及潜在的耐药风险,可考虑对于清宫前血b-hCG水平高于75´104 mIU/ml的葡萄胎患者,直接给予双药或多药的联合化疗。
总之,通过比较预防性化疗成功与失败的患者的临床特征,我们发现血b-hCG可以作为提示预后的指标,75万mIU /ml可以作为预测单药预防性化疗成功与否的截距值;对于血b-hCG水平高于75万mIU /ml的患者,如果没有很好的随诊条件,需要进行预防性化疗,最好直接采用双药或多药联合方案的化疗,以有利于缩短治疗时间及预防耐药。但遗憾的是,本研究为回顾性研究,且病例数较少,为得出确切的结论,尚需要扩大样本量,并且最好是进行前瞻性的研究。
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