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- IgA 肾病
- 作者:肖慧捷|发布时间:2008-11-27|浏览量:3562次
小儿IgA肾病的研究及其治疗进展
北京大学第一医院儿科 100034
肖慧捷
概述(熟悉)
IgA 肾病(简称IgAN) 是全世界范围内一种常见的肾脏疾病,是一组由多种病因引起的具有相同免疫病理学特征的慢性肾小球疾病,是肾脏病中肾小球系膜病变的一个特殊类型,是临床中最常见的系膜增殖性肾小球肾炎。 我国的IgAN发病率占原发性肾小球肾炎的15%—40%。男女之比大约是2:1。从其本质上来说,IgAN是一免疫病理诊断,是指以IgA 或以IgA 为主的免疫球蛋白弥漫沉积在肾小球系膜区及毛细血管袢引起的一系列临床症状及病理改变。它是在免疫荧光技术应用于肾活检后于1968年最先由 Berger所描述,故也曾称之为Berger病。临床上约40%~45%的患者表现为肉眼或显微镜下血尿 。除IgAN外,一些全身性疾病也可以合并IgA 在肾小球系膜区的沉积及相应的临床症状,如过敏性紫癜、肝硬化、系统性红斑狼疮等疾病。前者通常称为原发性IgAN ;即通常简称之为IgAN。后者则称之为继发性IgAN。只有在排除其他继发性IgAN 后才能确诊原发性IgAN。
发病机制(了解)
30多年来,各国学者对原发性IgAN发病机制、临床及病理、疾病的进展、遗传背景、治疗方法等都作了大量研究。目前认为无论从发病机制还是从临床角度, IgAN 是临床表现多样化,组织学形态改变轻重不一、预后也相差甚远的一大类疾病。多种因素都可能参与IgAN的发病,如粘膜免疫屏障缺陷、IgA大分子聚合物在循环中增多、机体对免疫复合物的清除能力减低,或IgA本身的调节紊乱以及细胞因子、炎症介质的等作用,此外地域及遗传因素也可能参与了IgAN的发生及发展。但确切发病机理还不完全明了。 既往曾认为本症是由于粘膜免疫紊乱引起的免疫复合物肾炎,是由于粘膜防御系统缺陷和对环境中抗原刺激而产生过多的IgA所致。近年来研究发现患者血清及肾小球中的IgA不是粘膜分泌的IgA2 ,而是骨髓源性的IgA1 ,和聚合的IgA1(p IgA1 )。认为系IgAN患者血清中IgA1 绞链区的糖基化发生了改变,这种绞链区糖基化的改变,使IgA1与蛋白、补体、Fc受体的结合及其被清除的情况发生改变。 使肝对血清中IgA1 清除减少,导致血IgA1 浓度增高,而且这种改变还使单体IgA1 易于聚合为多聚IgA1,加强了IgA1 与肾小球系膜细胞及细胞外基质的结合,故IgA1结构—免疫学/理化异常才可能是其系膜沉积的主要原因。IgA复合物的形成速度和具有IgAFc受体的系膜细胞或嗜中性粒细胞的清除效率,伴或不伴细胞介导的免疫应答,可能参与了整个发病机制,而细胞因子和生长因子引起的继发炎症反应,则可能主要参与了系膜增生和硬化的过程。
临床表现及其分型(掌握)
IgAN 常见于青壮年,临床表现轻重不一,预后也各不相同。大量的临床及实验研究证明, 不应该将本病作为一个独特的疾病对待,而应将其视为一组具有相同肾脏免疫病理特征的临床症候群。不同的临床症候群在发病机制,病理改变及转归等方面都有明显的差别,临床上应区别对待。
2000年中华儿肾学组珠海会议上,对我国小儿IgAN的诊断初步认为从临床角度可以将其分为1孤立性血尿型、2孤立性蛋白尿型、3血尿和蛋白尿型、4急性肾炎型、5肾病综合征型、6急进性肾炎型及7慢性肾炎型等七个类型。
病理改变 (掌握)
光镜下最基本的病理病变为肾小球系膜细胞增生及基质增多。一般而言,早期主要为细胞增生,其后随病情进展而有系膜基质的增多、硬化。严重者还可有新月体形成及肾小管间质的改变。约65%患者仅有系膜增生性改变。由于其病理改变多种、程度不一,其病理分型方法也有多种。常用的有WHO组织学分类法,依系膜改变程度分为5级。1982年Lee氏分类对病损程度提出半定量的指标,但对间质病变未给予足够描述。1996年Hass在以上分类基础上又进一步提出有组织学与肾小管间质病变的病理改变描述。我国小儿IgAN的病理分级大多按1982年WHO病理分级标准分为V级。
诊断标准(掌握)
根据2000年中华儿肾学组珠海会议,其诊断标准为肾活检免疫荧光检查在肾小球系膜区和/或毛细血管攀有以IgA为主的免疫球蛋白沉积,并排除过敏性紫癜、系统性红斑狼疮、慢性肝病等引起的继发性IgA肾病。
治疗原则 (掌握)
由于本病的病理类型及肾小球受损程度的差异较大。目前尚未制定、规范我国儿童IgAN的诊治方案。迄今为止,目前尚无统一特效的治疗方法,临床上仍处于缓解症状及经验性的治疗。治疗方案的选择主要根据其临床类型的不同,有针对性地采取分型治疗措施。
其基本治疗思路为 1.阻遏抗原的侵入(常涉及手术根除感染病源); 2.缓解异常的免疫反应( 激素及免疫抑制剂的应用及免疫球蛋白IVIG的应用); 3.清除免疫复合物(如血浆置换)等; 4.修复肾小球损伤(降压;应用抗凝药和抗血小板聚集药物或(和)活血化淤中药)等。
1 反复发作肉眼血尿型
以血尿为主的IgAN目前尚无特效的治疗。多数学者认为此类可暂不用药物治疗,以保养为主,避免感冒、感染及过劳。如有感染应尽早积极控制,禁用肾毒性药物,定期随访。本型关键在于积极寻找及根除诱发血尿的原因,如反复发作性扁桃体炎、鼻窦炎、胆囊炎及慢性肠胃炎等。若一时无法找出疾病诱因,则择期摘除扁桃体,往往可减少肉眼血尿发作,并可能对肾功能有保护作用。
2 孤立性蛋白尿型、血尿和蛋白尿型
①伴轻度蛋白尿者:尿蛋白<1g/d且≥0.5g/d,可予血管紧张素Ⅱ转换酶抑制剂ACEI/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂ARB长期服用,并可配合使用抗血小板药物或(和)活血化淤中药及小剂量华法林。
②伴中度蛋白尿者:尿蛋白1-3.5g/d,可给予激素治疗6个月(一个疗程)并联合ACEI/ARB,可减少尿蛋白并稳定肾功能。
③伴重度蛋白尿(NS)者:尿蛋白≥3.5g/d,有专家认为早期用激素治疗较好,因大多IgAN伴重度蛋白尿对单用激素疗效不好,建议初始治疗即可联合激素和细胞毒性药物治疗。激素使用原则为早期、足量、长疗程、慢减药。现认为服用强的松一个疗程(6个月),可减少尿蛋白。亦有专家主张使用双倍剂量的雷公藤多甙片2mg/kg.d(最大量40mg,Tid),1月后减为常规剂量。若肾活检病理有肾小管管壁增厚或小管间质纤维化者在口服激素同时应联合使用ACEI/ARB。
3 急性肾炎型:可参照一般急性肾炎的治疗措施。
4 肾病综合征型:可参照伴重度蛋白尿的治疗措施。
5 急进性肾炎型:临床上表现为急进性肾功能衰竭的IgAN,治疗原则上同急进性肾炎,可以用甲泼尼龙冲击疗法,联合环磷酰胺冲击进行治疗。对于迅速进展的IgAN患儿,有人主张用静脉滴注球蛋白治疗,可使蛋白尿、血尿明显减轻,重复活检肾组织学活动指标降低,肾小球系膜区IgA和C3沉积减少。通常突发性肉眼血尿的发作有可能预示急性肾衰的开始。但反复肉眼血尿的发作则对病程的进展和预后无明显意义。
6 慢性肾炎型:此型多为无明显临床血尿、又未进行常规尿检而被忽略者,部分患儿是在上述临床表现迁延不愈后进入慢性肾衰;还有部分患儿首诊时已有肾功能受损和高血压。治疗原则同一般慢性肾炎,主要为保护及稳定肾功能,降低血肌酐及尿素水平,延缓病情的进展。延迟开始透析的时间。
7 其他一般治疗措施
①严格控制血压 高血压可加速肾功能恶化,控制高血压是长期治疗的基础。控制的靶目标为血压≤130/80mmHg,降压首选ACEI(如依那普利)或ARB(如科素亚)。研究已证实,ACEI可抑制系膜增殖,降低肾小球内高灌注及基底膜通透性及滤孔大小,改善其机械屏障,使IgAN蛋白尿排出减少,而肾血流量滤过分数及肾血管阻力无变化。合用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂因为这两种药可以降低肾小球内压,减轻高滤过状态,改善肾小球基底膜通透性,减少尿蛋白,延缓肾功能损害,优于其它传统降压药物。
② 鱼油:含二十碳五烯酸( EPA)和二十二碳六烯酸(DHA) ,具有减轻肾小球和间质炎症、抗血小板聚集和抗血管收缩的作用。最近一个荟萃分析对鱼油治疗作用有质疑,所以尚需等待更多的IgAN使用鱼油治疗的循证医学的研究结果。
③ 抗凝和抗血小板聚集药物的应用: 常与前述的激素或免疫抑制剂合用,很少单独应用。
最近的一项小规模研究表明,潘生丁和华法令合用治疗IgAN比对照组疗效明显提高。给与潘生丁75mg/d以及低剂量华法林治疗,维持凝血酶原活动度30%-50%(相当于INR1.3-1.5)可延缓肾功能缓慢进展恶化。
④ 中医中药:雷公藤多甙及大黄制剂等。大黄制剂能抑制系膜细胞增生,抑制系膜外基质产生和组织纤维化,延缓肾功能不全的进展。
随访(熟悉)
IgAN 属于慢性迁延性疾病,其临床表现及肾功能状态处于不断的缓慢变化之中。以往认为大多数肾功能正常,预后较好,但目前普遍认为IgAN并不完全是良性的,它占到了终末期肾病的10%—30%。故必须坚持长期治疗、长期随访的原则,治疗疗程视肾功能状态、尿检改变及肾组织学改变而定。一般显示本病不良预后的特征有:临床:1起病时肾小球滤过率减少;2持续大量蛋白尿(>1g/24h);3持续高血压。肾活检病理:1弥漫肾小球系膜增生。2广泛新月体形成。3肾小球硬化伴有小管间质改变。应长期随访观察病情变化, 评估疗效和副作用。随时调整治疗方案。
参考文献
• 1.Jurgen Floege. Evidence-based recommendations for immunosuppression in IgA nephropathy: handle with caution. Nephrol Dial Transplantation 2003;18:241-5.
• 2.Testbook of Pediatrics, Nelson 17th Edition
• 3.JV Donadio, IgA Nephropathy. N Engl J Med 2003;347(10):738-48.
• 4. 杨霁云, IgA肾病研究进展《中国医刊》2005年第40卷第3期
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