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- 桑艳梅主任医师 副教授
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医院:
首都医科大学附属北京儿童医院
科室:
内分泌科
- 先天性高胰岛素血症的遗传学分型
- 作者:桑艳梅|发布时间:2014-11-07|浏览量:2043次
先天性高胰岛素血症(CHl)是婴幼儿和儿童期持续性复发性低血糖的重要原因之一,以胰岛素分泌调节异常,从而造成严重、持续性的低血糖为特征。本病由MacQuarrie于1954年首次描述,诊断为“婴儿特发性低血糖症”。为避免混淆,目前倾向于将生后不久发病的持续性高胰岛素血症称为CHI。近年来,随着分子遗传学的发展和对胰岛细胞生化通路了解的加深,对CHI发病机制的研究及诊断治疗等方面均取得了长足进展,本文就CHI的遗传发病机制作一综述。
研究资料表明:至少5种基因的突变与CHI有关,分别编码下列5种蛋白:葡萄糖激晦(GK),谷氨酸脱氢酶(GDH),线粒体酶短链3一羟氨基一CoA脱氢酶(SCHAD),以及ATP敏感性钾通道的两个亚单位:磺脲受体l(SURl),内向整流钾通道蛋白(Kir6.2)。分子遗传学的研究证实,有50%以上的CHI是上述5种基因的突变所致,另外约有33%-50%的CHI患者,却未发现携带有上述基因的突变,提示对CHI患者进行进一步的遗传学研究极为必要。
1、ATP敏感性钾通道型CHI(KATP_cHI)
胰腺B细胞ATP敏感性钾通道足由4个SUR-I和4个Kir6.2组成的八聚体复合物。SUR一1由ABCC8基因编码,Kir6.2则由KcNJll基因编码。研究表明,KCNJll和ABCC8基因的功能丧失性突变可导致胰岛素的过度分泌,从而导致KATP-CHI的发生。迄今已发现了100多种ABCC8基因和20多种KCNJ11基因的突变,其突变基因的遗传方式大多为隐性遗传。KATP?CHI患者的胰腺有两种组织学分型:弥散型和局灶型。KATP-cHI是CHI最常见和最严重的类型。患儿出生体重多为大于胎龄儿,多于新生儿期发病,患儿于出生后几天内即表现出严重而持续性的低血糖症,需要大量的葡萄糖维持血糖的正常。患者还常伴有低血糖引起的惊厥、肌张力低下、喂养困难、呼吸暂停等。例外的情况是由少见而显性遗传的ABCC8基因突变引起者,该类患者临床表现较前者轻且对二氮嗪治疗有效。
2、谷氨酸脱氢酶型先天性高胰岛素血症(GDH-CHI)
是CHI的第2种常见类型,于1997年第1次被Stanle描述。本病也称为高胰岛素血症/高氨血症综合征(HI/HA syndrome),足由于线粒体酶谷氨酸脱氧酶的功能增强性突变引起的。GDH由GLU-1基因编码,GLUpl基因的第11和12外显子则编码GDH,一个由15个氨基酸组成的变构区域。大量研究发现GDH的基风突变多集中于这两个外显子区。在胰腺、肝脏和脑中,GDH是氨基酸代谢和氨代谢的关键调节因子。在氨基酸(特别足亮氨酸)刺激胰岛素分泌的过程中,GDH也起着重要的调节作用拍。正常情况下GDH,可被ADP、亮氨酸所活化,可被GTP、ATP所抑制。GDH基因的错义突变降低了GDH对GTP变构抑制的敏感性,导致GDH的活性增强,由谷氨酸合成r酮戊二酸增多,ATP:ADP比值增高,从而以钾通道依赖的方式触发胰岛素的过度释放在肝脏,GDH活性增强则导致氨的过度产生和尿素合成受损。GDH-CHI的病理学分型为弥散型。
GDH-CHI患儿出生体重多正常,新生儿期起病者少见。如出生时缺乏严重的低血糖表现,常于生后数月患儿断奶,从低蛋白的母乳改为婴儿配方奶时方获诊断,也有至成人后方获诊断者,还有些GDH基因突变的携带者是无症状的。该型患者呈反复发作的空腹(及餐后)低血糖,伴有持续性无症状性高氨血症。其低血糖程度较轻,主要是被长时间空腹或蛋白饮食所诱发。血氨水平轻度增高(3~5倍于正常血氨上限水平)且为无症状性的,该病伴发的高氨血症无需治疗。该型患者的空腹低血糖易被二氮嗪所控制,并通过限制蛋白的摄入来避免低血糖的发生。
3、葡萄糖激酶CHI型(GK-CHI)
GK-CHI是由B细胞葡萄糖激酶基因的活化突变引起的。研究发现GK基因的活化突变可导致葡萄糖激酶对葡萄糖的亲和力增强,KATP钾通道的关闭和胰岛素的不适当分泌。GK-CHI的病理学分型为弥散型。该型患者的发病年龄及病情严重程度变异较大。一些GK基因突变导致的类型病情较轻,有空腹性低血糖且能被药物治疗所控制。其他类型则进一步降低,葡萄糖的域值从而使病情更难控制。本病的发病年龄跨度较大,可从婴儿期至成人。
4、短链3一羟氨基一CoA脱氢酶型高胰岛素血症(SCHAD-CHI)
是最新发现的一种CHI类型,其胰岛素分泌异常的机制尚不明。本病临床特征异质多变,表现程度可从晚发轻型低血糖至新生儿期起病的严重性低血糖。生化特征除胰岛素作用增加的指标之外,血浆3一羟丁酸一肉毒硷增高,尿中3一羟戊二酸增高。
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