中华骨髓库无关供者造血干细胞移植效果分析

 

中国造血干细胞资料库专家委员会

 

[中华骨髓库于2009年5月在北京举办了无血缘关系骨髓库全国会议，参会人员包括卫生部领导、全国红十字会领导、骨髓总库和全国各分库负责人、国际骨髓移植专家和国际骨髓库负责人、全国各移植中心的移植专家共400余人。会议通报了中华骨髓库的建设、全国无血缘关系骨髓移植的情况、以及国际无血缘关系骨髓移植的进展。任汉云教授代表全国骨髓移植中心总结了全国721例无血缘骨髓移植患者的临床资料并在会议上进行了报告，得到了与会专家的认可，会后前人大副委员长彭佩云亲切握手祝贺！]。以下为报告内容：北京大学第一医院血液内科任汉云

 

到目前为止，异基因造血干细胞移植仍然是血液系统恶性肿瘤、骨髓衰竭、某些遗传性疾病等的治疗的主要方法,但只有约30%的患者有HLA 配型相合的同胞供者。对于找不到HLA 配型相合的同胞供者的患者来说，无血缘关系供者成为最有潜力的干细胞来源。中华骨髓库迅速发展，为更多需要移植的患者提供了移植的机会。中华骨髓库自1992年成立以来发展迅速，目前登记在册的骨髓捐献者已超过100万人，成功进行无关供者造血干细胞移植共1300余例。本研究总结从国内各移植中心收集的721例来自中华骨髓库供者的异基因外周血造血干细胞移植患者的的临床资料，现报告如下。

 

病 例 和 方 法

1  研究对象 

2000年9月至2008年8月在中华骨髓库配型成功，进行无血缘关系供者异基因造血干细胞移植的患者721例。所有供受者均进行HLA-A,B,Cw,DRB1等高分辨配型，HLA全合及<=2个等位基因不合推荐进行移植。由中华骨髓库专家委员会设计表格，发放全国各骨髓移植中心进行资料收集，然后对所有有效资料进行分析整理。

1.1移植病例地域分布：北京235例（32.6%），上海117例（16.2%），广东59例（8.2%），浙江52例（7.2%），江苏43例（6.0%），福建36例（5.0），湖北35例（4.8%），其它14个省直辖市共有144例。

1.2患者年龄分布：<10岁患者44例（6.1%），10～20岁181例（25.1%），20～30岁221例（30.7%），30～40岁178例（24.7%），40～50岁79例（11.0%），≥50岁15例（2.1%），年龄不详者3例（0.4%）。

1.3病种分布：慢性髓细胞白血病（CML ）235例（32.6%），急性髓细胞白血病（AML）197例（27.3%），急性淋巴细胞白血病（ALL）208例（28.8%），骨髓增生异常综合征（MDS）33例（4.6%），非霍奇金淋巴瘤（NHL）13例（1.8%），多发性骨髓瘤（MM）5例（0.7%），再生障碍性贫血12例（1.7%），余7例（2.5%）患者疾病不详。

根据移植前疾病状态将恶性疾病中的AML-CR₁，ALL-CR₁，CML-CP₁，MDS-RA定义为稳定期，其它为进展期。在可随访患者中，有452例确定为稳定期，151例为进展期。

2   预处理方案  

各移植中心应用的预处理方案不一致，但多以马利兰联合环磷酰胺（Bu/Cy）和全身照射联合环磷酰胺（Cy/TBI）方案进行预处理，部分患者使用马利兰联合福达拉宾（Bu/Flu）等预处理方案。其中523例（72.1%）患者应用Bu/Cy为主的预处理方案，107例（14.8%）应用TBI为主的预处理方案，23例（3.2%）应用Bu/Flu为主的预处理方案，41（5.7%）例应用Cy为主或联合Flu的预处理方案，此外，27例（3.7%）患者应用其它预处理方案。多数患者在预处理方案中加用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）或CD25单克隆抗体（舒莱或赛尼哌）。

3   外周血干细胞的动员、采集和输注

所有患者均采用经G-CSF动员的外周血干细胞进行移植。无关供者皮下注射rhG-CSF (惠尔血等) 5-15μg/kg/d,于第4、5天或第5、6天采集外周血干细胞。 输注的单个核细胞（MNC）中位数为6.1(1.5～21.0) ×10⁸/Kg， CD34+细胞中位数为4.2(0.36～9.90) ×10⁸/Kg。

4  统计学分析 

由各移植医院定期填报随访表格，根据随访资料，应用SPSS13.0统计软件系统分析移植后临床结果。累积发生率、生存率统计采用Kaplan－Meier生存曲线分析，Log-Rank检验进行组间生存或发生率比较。总体生存率（OS）时间指从移植之日至死亡或最后一次随访。造血重建指标为中性粒细胞（ANC）连续3天≥0.5×10⁹/L的第1天，停止血小板输注7天，PLT≥20×10⁹/L。

 

结       果

1  一般资料 

患者中位年龄25 (1～60)岁。男性470例，女性249例，2例性别填写不祥。676例患者中位随访时间13 (1～92)月，45例患者失访。

2  造血重建  

WBC植入中位时间为13(7～53)天，累积WBC植入率95.7%，其中移植后30天95.1%患者累积达到WBC植入标准。中位PLT植入时间为14(7～116)天，累积PLT植入率88.4%，其中移植后30天累积81.9%患者达到PLT植入标准。

3  移植物抗宿主病（GVHD）和其他移植合并症的发生率

Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD的累积发生率为43.4%，III～Ⅳ度急性GVHD的累积发生率为14.3%。在移植后生存时间大于100天的330例患者中，慢性GVHD的累积发生率为30.8%，广泛型慢性GVHD的累积发生率为7.6%。其它移植并发症包括肝静脉阻塞病累积发生率为3.1%，间质性肺炎累积发生率为7.4%，出血性膀胱炎累积发生率为19.6%。

4  总生存率、移植年代和移植中心大小对患者生存的影响

721例患者的移植后3月的总生存率为82.2%，1年总生存率为65.5%，2年总生存率为60.5%，5年总生存率为54.3%。

4．1 分析移植年代与生存的关系表明，379例在2006年之后进行的移植患者3年OS为60.7%，高于2006年之前进行的291例移植患者的53.5%（P=0.014）。该结果表明，随着时代的进步移植技术不断成熟，经验积累的不断增加和新的药物的应用，使生存率有逐年升高的趋势。

4.2  移植中心规模对生存有一定的影响，以30例移植界定移植中心规模大小，共有209例移植患者来自大规模移植中心，5年OS为62.7%，略高于461例来自小规模移植中心患者的48.3%，但差异无统计学意义（P=0.087）。这些结果表明移植技术、治疗和护理的经验以及设备条件对患者的治疗效果有一定影响。

5  供、患者一般情况及HLA配型相合程度对患者生存的影响

男性供者男性受者（男供男）患者250例，5年总生存率为56.8%，127例男供女5年总生存率为51.2%，82例女供男5年总生存率仅为36.2%，59例女供女5年总生存率为57.6%，各组相比差异无统计学意义（P=0.646）。尽管如此，我们发现男性患者移植女性供者造血干细胞生存率有所降低，可能是女性供者X染色体上次要组织相容性抗原引起GVHD发生率增加有关。

供受者HLA配型相合程度影响患者的预后，我们分析186例HLA8/8完全相合的患者5年总生存率为63.7%，略高于263例HLA1-2等位基因位点不相合患者的55.9%，但差异无统计学意义（P=0.350）。

年龄因素是影响生存的主要因素之一。在这一组患者中，≥40岁组患者（77例）的5年OS明显低于<20岁组（243例）和20～40岁组（347例），分别为31.7%，59.9% 和57.7%（P=0.027）。说明年龄大于40岁的患者其生存率明显降低，对于这部分患者应先采用其他有效且安全的治疗方案，待治疗无效或高危患者再采用无关供者造血干细胞移植措施。

ABO血型不合是否对移植预后有明显影响仍无定论。分析这组移植患者的临床资料显示229例血型大不合患者5年OS为57.9%，141例血型小不合患者5年OS为45.0%，164例血型相合患者5年OS为45.8%，三组差异无统计学意义（P=0.985）。

6  预处理方案与生存  

应用Bu/Cy为主预处理方案的483例患者总生存率为56.9%，应用TBI为主方案的104例患者为51.4%，应用Bu/Flu为主方案的21例患者为63.4%，应用Cy为主或联合Flu方案的38例患者为43.2%，应用其它预处理方案的24例患者为34.7%，P=0.001。本组患者以Bu/Cy和TBI联合其他药物进行预处理为主，两方案比较其生存率无明显统计学差异（P>0.05）。

443例在预处理方案中应用ATG的患者5年总体生存率为55.6%，略高于140例应用其他抗T细胞抗体的患者（45.6%），但差异无统计学意义（P=0.113）。

7         移植合并症与总体生存关系分析

无aGVHD者（n=306）5年总生存率为66.5%，高于有aGVHD者（n=265）的43.6%（P<0.001）；≤II度aGVHD者（n=559）5年总生存率为60.5%，高于有重度（III-IV）aGVHD者（n=102）的20.9%（P<0.001）。

   无肝静脉阻塞病（VOD）者（n=637）5年总生存率为55.5%，高于有VOD者（n=24）的33.9%（P<0.001）。无间质性肺炎者（n=608）5年总体生存率为59.0%，高于有间质性肺炎者（n=53）的18.6%（P<0.001）。无出血性膀胱炎者（n=526）5年总生存率为59.6%，高于有出血性膀胱炎者（n=136）的30.0%，但两组差异无统计学意义（P=0.112）。

   因此，移植合并症尤其是GVHD由于发生率高，对生存的影响较大，是影响患者移植预后的主要因素之一。其他合并症包括VOD、病毒感染所致间质性肺炎等对生存亦有一定影响。

8        疾病类型和移植前疾病状态对生存和预后的影响

MDS患者5年总生存率为78.8%，MM患者75.0%，AA患者70.0%,CML患者57.6%，AML患者51.4%，ALL患者49.2%，NHL患者44.0%。

恶性血液病疾病稳定期患者（452例）的5年OS明显高于疾病进展期（151例），分别为59.6% 和39.6%（P<0.001）。对疾病稳定期患者进行年龄分组显示，≥40岁组患者（56例）的5年OS明显低于<20岁组（155例）和20～40岁组（239例），分别为33.4%，65.0% 和65.0%（P=0.013）。

在各型白血病中，AML-CR1（135例）患者的3年OS明显高于非CR1的AML（41例）患者，分别为65.9%和46.9%（P=0.002）；ALL-CR1（133例）患者的3年OS明显高于非CR1的AML（47例）患者，分别为58.7%和29.2%（P<0.001）；CML-CP（166例）患者的3年OS高于非CP的CML（50例）患者，分别为62.0%和44.5%（P=0.007）；在CML-CP患者中病程（97例）<1年患者的3年OS略高于病程≥1年的患者（50例），分别为68.0%和56.0%，但两组差异无统计学意义（P=0.174）。

9        COX回归多因素分析影响患者总体生存的因素

COX回归分析显示：受者年龄、疾病分期、重度aGVHD、VOD、间质性肺炎是影响生存的主要因素，结果见表1。

表1  Cox回归分析OS的影响因素

因素	相对危险度(95%可信区间)	P值
受者年龄	1.013（1.000~1.026）	0.059
疾病分期	1.194（1.060~1.343）	0.003
重度aGVHD	3.392（2.277~5.052）	＜000.001
VOD	2.360（1.260~4.422）	0.007
间质性肺炎	2.179（1.421~3.342）	＜0.001

10 死亡原因分析

移植后3月累积死亡率为20.4%，死亡原因分别为感染59例（44%），GVHD 32例（24%）, 脏器功能衰竭11例（8%），复发10例（7%），脑出血3例（2%），VOD 3例（2%），植入失败2例（1%），余17例（12%）不详。

总累积死亡率为45.7%，死亡原因分别为感染109例（40%），复发48例（18%），GVHD 48例（18%）, 脏器功能衰竭18例（7%），脑出血6例（2%），VOD 3例（1%），植入失败2例（1%），余34例（13%）不详。

  

结  论

本研究首次总结了在中华骨髓库配型成功的721例患者的无关供者HSCT，结果显示分别有96%和88%的患者移植后达到白细胞植入和血小板植入，白细胞植入和血小板植入的时间分别仅需13天和14天，这一结果与国外报道的相符。Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD和Ⅲ～Ⅳ度急性GVHD的累积发生率分别为43.4%和14.3%，1年总生存率为65.5%，2年总生存率为60.5%，5年总生存率为54.3%。目前中国在无关供者造血干细胞移植的长期生存率已得到明显提高，与发达国家的生存率相似，其临床结果令人满意。结果表明，G-CSF动员的无关供者外周血是一种有可行性的、有效的造血干细胞来源。随着中华骨髓库的不断扩大，越来越多的患者将会受益于无关供者HSCT。临床结果表明中华骨髓库（CMDP）无论在专业管理、HLA配型技术和服务等方面均能满足临床需求，同时说明中国骨髓移植中心PBSC动员采集技术和移植技术均有较大提高。患者的年龄，疾病种类和疾病状态与疗效相关，在选择无关供者HSCT时应综合考虑。此外，重度aGVHD、VOD、间质性肺炎等移植并发症也是影响生存的因素，加强合并症的预防和治疗是进一步提高疗效的关键。由于HLA全合和部分相合生存率差别不大，应加快推进错配移植，进一步提高CMDP资料库的使用效率。（参考文献略）

 

                       （北京大学第一医院血液科  任汉云, 王莉红 整理）