HPV感染现状

    一直以来，人们尤其是女性，对于子宫颈癌心里存在着相当大的恐惧。其实，子宫颈癌并不可怕，它是目前所有癌症当中，唯一可以能有效预防、早期及时发现、并且能早期治疗的癌症。对宫颈癌存有恐惧感的女性，多数是源于对宫颈癌相关知识方面的认识不足。 

    现代医学通过研究已经确认，女性患宫颈癌是子宫颈被人乳头状瘤病毒（hpv）感染所致。虽然宫颈癌和hpv之间存在着相关联系，但不是所有感染了hpv的女性都会患宫颈癌。 陕西省人民医院妇科王爱玲

    由于hpv广泛存在于自然界，人的皮肤、消化道、呼吸道等都携带有这种病毒。所以，凡是有性生活的女性，都有可能通过性接触，将hpv带到自己的生殖道内。医学工作者曾对18～28岁的女性进行过普查，发现hpv感染者比较常见。专家推测：就女性而言，hpv的终身感染率累积可高达60％～70％。也就是说，60％～70％的女性，在其一生中都感染过hpv，但这种感染通常是一过性的。因为当人体感染了这种病毒以后，机体内会逐渐，少数患者会很快形成对该病毒的免疫力，当免疫能力足够强大时，hpv就会被清除。所以大量医学统计资料表明，虽然被hpv感染的人群比例很大，但大多为一过性，即在1年－2年时间病毒就会自然消失（泛指hpv感染）。大多数女性体内的免疫系统可以把进入体内的hpv消灭掉，只有少数免疫机能比较弱的女性，无法消灭进入体内的hpv，造成hpv持续感染，但这个过程大约需要8～12年时间，才可能发展成为子宫颈癌。 

    临床上发现的子宫颈癌患者，多数为30岁以上的妇女，所以，有性生活的女性可以在30岁以后开始进行hpv-dna检查。检查结果为阴性的，说明没有被 hpv感染，因而在很长一段时间内都不会有患子宫颈癌的危险。因此，可以隔3年再作此项检查。检查结果为阳性的，也不一定就会发展成子宫颈癌，因为体内的免疫系统有可能将病毒消灭掉，只是有发展成子宫颈癌的可能，所以，首先应该再作一个子宫颈涂片检查，看目前有没有已经异常的子宫颈细胞，如果没有，应每年复查这两项检查。一旦发现异常马上进行治疗，这样就可以将子宫颈癌消灭在萌芽状态。 

    因此，就女性而言，hpv的感染具有较强的广泛性和自限性。即使感染了hpv也没有什么可害怕的，通常人体自身都能够将其逐步清除，免疫力稍差的女性只需要每年定期做妇检防癌筛查，就能够完全避免宫颈癌的发生。 

    人类乳头状瘤病毒（human papillomavirus，hpv）是一种嗜上皮性病毒，有高度的特异性，长期以来，已知hpv可引起人类良性的肿瘤和疣，如生长在生殖器官附近皮肤和粘膜上的人类寻常疣、尖锐湿疣以及生长在粘膜上的乳头状瘤。hpv是一种具有种属特异性的嗜上皮病毒，属双链闭环的小dna病毒，包含约8000个碱基对。其中包括8个早期开放读码框架（e1-e8）、2个晚期读码框架和1个非编码长控区。在早期开放读码框架中，e6和e7基因对细胞生长刺激最为重要，e6、e7编码的e6、e7蛋白引起宫颈上皮细胞永生化。而晚期读码框l1和l2基因分别编码hpv的主要和次要衣壳蛋白，组装成hpv的衣壳。自从1976年zur hansen提出hpv可能是性传播致癌因素以来，hpv感染与宫颈癌关系的研究成为肿瘤病毒病因研究的热门课题。 

   hpv没有专门的药物治疗，事实上，并没有针对病毒的治疗药物，干扰素等都是改善免疫不是直接对应病毒的，hpv容易扩散但hpv不等于癌症，尤其血液中有hpv抗体只表明曾经感染hpv，子宫颈等分泌或脱落物中找到hpv的情况下大多数人在一或两年内自愈。性病一般认为是性接触传染，或接触性病患者的分泌物（包括汗）传染，并不通过空气传染，这是因为人的抵抗力是有限的，太强的入侵可能抗不住，不代表所有的病毒都能致病。

    hpv是一组病毒的总称，组成一个科，其病毒形态类似，但dna限制性内切酶图谱各异，核壳体蛋白质的抗原性不同，其电镜下的结果如图1所示。目前已经确定的hpv型别大约有80余种，依其感染的上皮所在部位分为皮肤型hpv和生殖道上皮hpv，大约35种型别可感染妇女生殖道，约20种与肿瘤相关（下文提到的hpv感染均为女性生殖道感染）。依据不同型别hpv与肿瘤发生的危险性高低分为低危险型别和高危险型别hpv，低危险型别hpv包括hpv6、11、42、43、44等型别，常引起外生殖器湿疣等良性病变包括宫颈上皮内低度病变（cin i），高危险型hpv包括hpv16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68等型别，与宫颈癌及宫颈上皮内高度病变（cin ii/iii）的发生相关，尤其是hpv16和18型。 

1.女性生殖道感染hpv的现患率 

    有关hpv感染的现患率研究，由于检测标本的来源、使用的hpv检测技术、检测hpv的型别以及研究地区人群差异等各有不同，各研究报道的hpv感染阳性率高低不一。通过检测hpv-dna的方法确定的感染率稍高一些，而用细胞学或阴道镜等检测方法却很低。许多应用直接检测法如核酸印迹原位杂交或斑点印迹杂交法检出其感染率大约在10-20%，而用pcr法结果更高。对某大学女大学生（97%发生过性关系，平均性伴侣数为4个）进行检查结果显示，pcr法检测结果为46%，而斑点印迹杂交法仅为11%，可见检测方法影响着hpv感染的检出。melkert.的实验中用pcr法检出在普通妇女中为4.1%；herrero报道在costa rica农村地区用pcr法检测18-94岁妇女的hpv感染阳性率为16%。目前许多研究应用hc-ii法检测hpv dna，该方法更灵敏，因此检出率更高。clavel c等用hc-ii法检测1,518名15-72岁妇女hpv感染状况，结果发现hpv感染的阳性率为22.3%。 

2.年龄分布 

    hpv感染率高低主要取决于人群的年龄和性行为习惯。许多研究发现性活跃的年轻妇女hpv感染率最高，高峰年龄在18-28岁，随着年龄的增长而明显下降，但大部分资料报道均未区分高危和低危型别，见图2。大多数hpv感染可在短期内消失，机体通过自身免疫系统使病毒逐渐清除，尤其是低危型别hpv更容易被机体清除，大约持续18个月左右，因而低危型别hpv感染的阳性率呈下降趋势。但对于高危型别hpv感染，许多研究报道其感染的高峰年龄是20-30岁，此阶段感染为暂时性，感染率较高，可达到25-30%，此后，感染率逐渐下降，35岁后5-10%为高危hpv持续感染状态。对于hpv感染的阳性率在40岁之后是否开始上升或下降还存在一些争议，尚需更详细的资料加以验证。 

3.hpv感染的流行因素 

    由于hpv感染通常没有明显的临床症状，其检出率因各种方法而异，对于hpv感染流行因素的分析就很难确定。但hpv感染是一种性传播疾病，与性行为因素有关，这一点已经明确。而个体的卫生状况好，注意经期卫生，同房前后卫生，使用宫内避孕环等均可以使感染hpv的几率降低。 

（1）性行为：大部分研究表明妇女近期的性伴侣数，性交频率，性伴侣患有生殖道疣等均与hpv感染密切相关。尽管有些研究表明初次性交年龄与hpv感染也有关，但这种因素受性伴侣数的影响，调整性伴侣数后，其危险性无显著性意义。 

（2）免疫因素：宿主的免疫力对hpv感染及病变的进展有很大的作用。有研究发现肾移植的免疫抑制者hpv的感染率是正常人群的17倍。hiv感染的人群中hpv感染率也增高。由于hiv感染人群性行为比较混乱，伴侣数较多，初次性交年龄小等因素，使hpv感染几率增加。但有些研究并不能证明免疫抑制与hpv感染有直接的相关性，hiv人群可能由于自身暴露的危险性高或机体抵御潜伏病毒的能力降低而使hpv感染率增高，这一人群的hpv dna检出水平高于正常人群，这表明机体抑制hpv感染的能力降低。 

（3）妊娠：有研究表明，妇女怀孕次数增多，分娩次数，流产次数等并不增加hpv感染的危险性，畸胎的个数却与hpv感染相关。有些研究表明孕期妇女hpv感染率高，而且病毒检出量也增高，但这可能是由于孕期病毒水平增高而使检出效率提高所致。一项应用pcr法检测hpv的研究证实了这一观点，pcr法检测hpv病毒不依赖病毒的含量，结果发现孕期与非孕期妇女的感染率无显著差（9.6%/10.9%）。 

（4）口服避孕药：尽管口服避孕药可以增加宫颈癌的危险性，但它是否影响hpv感染还存在很大争议。有研究表明口服避孕药确实能增加hpv感染的几率，但有人认为口服避孕药对宫颈低度病变的发生无影响，却可以增加高度病变的危险性，因此认为口服避孕药是通过改变疾病的进展状态，而不是直接影响hpv感染率。 

4.hpv感染与宫颈癌的危险性 

    hpv感染与宫颈癌的关系最初在19世纪70年代提出，此后许多流行病学和分子学研究均毫无疑问的证实了hpv与宫颈癌的病因学联系。bosch和manos等通过收集来自22个国家的宫颈癌活检标本作pcr检测，发现99.7%的肿瘤中都可以检测到hpv dna，而且各国间无显著差异。这是迄今为止所报道人类肿瘤致病因素中的最高检出百分数，同时表明hpv感染与宫颈癌的相关具有普遍意义。 

5.hpv型别与宫颈癌 

    生殖道感染hpv最常见的型别即16,18,6,11型。hpv6和11型经常感染外阴、肛门、阴道等部位，属于低危型别，湿疣或宫颈上皮内低度病变妇女中多常见，与宫颈浸润癌无明显关联；而16和18型则属于高危型别。来自世界各国的宫颈癌组织标本的研究发现，hpv16和18型感染率最高，在检出的所有型别中，hpv16占50%，hpv18占14%，hpv45占8%，hpv31占5%，其它型别的hpv占23%。hpv的型别与宫颈癌的病理类型有关，在宫颈鳞状上皮细胞癌中hpv16占主要地位（51%的鳞状上皮细胞癌标本），而在宫颈腺状上皮细胞癌（56%腺状上皮细胞癌标本）和宫颈腺鳞细胞癌（39%腺鳞细胞癌标本）中hpv18占主要地位。hpv16、18型感染很普遍，没有明显的地区差异，有些hpv型别有地理位置的差异。我国hpv感染型别中52和58型检出率较高。在台湾进行的一项研究也表明，52和58型较常见。hpv45型在非洲西部宫颈癌组织中很常见，而hpv39和59型仅在美洲的中部和南部宫颈癌组织中出现。 

6.hpv感染在宫颈癌自然史中的作用 

    hpv感染生殖道是一个长期的过程，可潜伏在细胞内若干年，一旦机体免疫力降低，潜伏的病毒可恢复活动。hpv感染过程通常分为潜伏感染期、亚临床感染期、临床症状期和hpv相关的肿瘤期。宫颈癌也有一系列的前驱病变，即宫颈上皮不典型增生，在病理上称宫颈上皮内瘤变（cin），通常又根据严重程度分成三级：宫颈上皮内轻度瘤变（cin i）、宫颈上皮内中度瘤变（cin ii）和宫颈上皮内高度瘤变（cin iii），这些癌前病变均有可能发展为宫颈浸润癌。 

在某些自然的或实验条件下，hpv病毒诱发的乳头状瘤虽具有转化为鳞状上皮细胞癌的倾向，然而并不是所有的hpv感染者和cin都会进展为癌。对于大多数乳头状瘤，这种转化还需要其它辅助因子的存在，例如吸烟、化学物质、宿主因素（例如hiv感染）和环境协同因素等，均对疣、乳头状瘤转为恶性肿瘤有致突变及启动作用。有学者提出了hpv与hsv协同作用诱发宫颈亚性转化的假说：特异性乳头状瘤病毒感染正常细胞导致乳头状瘤细胞增生，在hsv感染的启动下，引起宫颈表皮内恶性转化的发生，最后导致浸润癌。这一假说还需进一步验证。 

     有关hpv感染和cin对象转归的研究有很多。一些前瞻性研究显示，hpv感染阳性的妇女在2年内有15-28%进展为宫颈鳞状上皮内病变（sil），尤其是hpv 16和18型感染危险性更高。hpv阳性妇女能否进展到宫颈上皮内高度病变和癌症，与hpv的型别有很大联系。有研究显示在宫颈低度病变的妇女中，高危型别hpv感染阳性的妇女宫颈病变进展的危险性大于低危型hpv感染或hpv阴性的妇女。此外，hpv dna剂量水平、hpv首次感染的时间等也很重要。 这里，两年是一个重要的时间概念，人的免疫系统与hpv的较量在两年内见分晓。