支气管动脉灌注化疗联合中心静脉置管化疗在III-IV期NSCLC肺癌中的临床应用

支气管动脉灌注化疗联合中心静脉置管化疗在iii-iv期nsclc肺癌中的临床应用

731100        甘肃省临夏回族自治州人民医院           马海云  肖春泽 临夏州人民医院呼吸内科马海云

【摘要】背景与目的 大多数肺癌诊断时多为中晚期，治疗效果欠佳，本研究分析比较iii-iv期nsclc肺癌经支气管动脉灌注化疗联合中心静脉置管化疗与中心静脉置管化疗的疗效，以求更为理想的治疗方法。方法 回顾性分析了 102例iii-iv期nsclc肺癌患者的近期疗效和远期疗效。患者分为支气管动脉灌注化疗联合中心静脉置管化疗组与中心静脉置管组。结果 联合治疗组和对照组有效率（rr）分别为60.78％和 25.49％（p=0.001）；临床受益率（cbr）分别为 86.27％和 82.35％（p=0.722）；中位疾病进展时间（ttp）分别为 4.4 个月和 4个月（p=0.04）；1 年存活率分别为 37.25％和 39.21％，中位生存时间（mst）分别为 11.0 和 11.1 个月，两组生存时间比较，联合治疗组与对照组无明显差异（p=0.975）。联合治疗组与对照组在血液学及非血液学毒性反应方面无统计学差异。结论   bai 化疗联合中心静脉置管化疗能明显提高iii-iv期nsclc肺癌患者的有效率，安全性好，且中心静脉置管穿刺方法简单，易操作，保留时间长，留置管通畅无回血及血栓形成，既能保证病人按时化疗，又可减少化疗导致的静脉炎及渗漏性损伤的发生，适用于输注各种化疗药物，尤其对iii-iv期nsclc晚期肺癌病人长期的静脉化疗及营养支持的患者，更为理想，避免采血及穿刺给病人带来的痛苦。远期疗效与全身静脉化疗组相当，值得进一步推广。

【关键词】支气管动脉灌注 ；中心静脉置管化疗；iii-iv期nsclc肺癌

the clinical application of bronchial arterial infusion plus central venous catheterization chemotherapy in the treatment of iii-iv stage of central nsclc

      the people’s hospital of linxia hui minority prefecture   ma haiyun  xiao chunze

 [abstract] background and objective: many patients were not in early stage when they were diagnosed with iii-iv stage of central nsclc,so therapeutic effect is not good. the aim of this study is to compare and analysis therapeutic effect between bronchial arterial infusion (bai) plus central venous catheterization chemotherapy(cvcc), looking for a better method to treatment.. method: 102 patients with iii-iv stage of central nsclc were reviewed and analysis close term and far term therapeutic effect .they were divided into bronchial arterial infusion group plus central venous catheterization chemotherapy and central venous catheterization chemotherapy group. result: effective rate of united therapeutic (trial) group and contrast group are 60.78％ and 25.49％（p=0.001）, clinical benefit rate（cbr）are 86.27％and 82.35％（p=0.722）, the median ttp  are 4.4 months  and 4 months (p=0.04), one-year survival rate was 37.25% in trial group and 39.21% in contrast group. the median survival time was 11.0 months in trial group and 11.1 months in contrast group. the comparison of survival time between two groups showed no remarkable differences.(p=0.975).. conclusion: bai plus cvcc for advanced central nsclc patients shows a better treatment method with effective and safe,especially central venous catheterization is easy to do,keep a long time,no blood embolism,maintain long term chemotherapy and better surpporting nutrition,reduce the injury to blood vein,avoid the suffering of acupucture, ensure patients get chemotherapy on time.  it is worthy to promote use.

 [key words]bronchial arterial infusion;，central venous catheterization chemotherapy ，iii-iv stage of non-small-cell-lung carcinoma

     随着老年人口的增多，肺癌发病率近年来逐渐增高，是恶性肿瘤中居首位的死亡原因，大多数肺癌诊断时多为中晚期，患者确诊时已失去手术治疗机会，化疗成为综合治疗中的重要手段之一。但是单纯性静脉化疗缓解率有限，无法有效且迅速提高患者生活质量。近年来

作者通讯：主治医师  [e-mail]。手机：[phone]，作者本人主要从事气管镜下的介入治疗及肺癌的诊治

支气管动脉灌注化疗联合中心静脉置管化疗已被广泛地应用于肺癌中晚期治疗中，这部分患

者的近期疗效得到了明显的改善且中心静脉置管穿刺方法简单，易操作，保留时间长，留置

管通畅无回血及血栓形成，既能保证病人按时化疗，又可减少化疗导致的静脉炎及渗漏性损伤的发生，适用于输注各种化疗药物，尤其对iii-iv期nsclc晚期肺癌病人长期的静脉化疗及营养支持的患者，更为理想，避免采血及穿刺给病人带来的痛苦。但是在远期疗效及总生存期上没有提高。本篇文章对2006年1月-2011年1月甘肃省临夏州人民医院 102 例iii-iv期nsclc肺癌患者进行回顾性研究，探讨支气管动脉灌注化疗联合中心静脉置管化疗在iii-iv期nsclc肺癌治疗中的疗效及安全性。

1 资料和方法

1.1 病例资料

     甘肃省临夏州人民医院呼吸科和介入科从2006年1月-2011年1月间经病理学或组织细胞学确诊为? b 期至?期nsclc肺癌患者102 例，入组标准:(1)所有患者均为初治病例;(2)无恶性胸水表现;(3)卡氏评分>60分;(4)无严重的合并症。ecog 评分 ：0~2 分，未接受过其他治疗。具有 ct 可测量的客观病灶，血常规、肝肾功能及心脏功能基本正常。根据接受治疗方案的不同，采用单盲随机将患者分为联合治疗组（支气管动脉灌注化疗加中心静脉置管化疗）和对照组（仅中心静脉置管化疗）。联合治疗组 51 例，其中男性 24 例，女性 27 例 ；中位年龄 60岁（38~76 岁）；? b 期 32 例，?期19  例。对照组 51 例，其中男性 35例，女性 16 例；中位年龄 62 岁（37~77 岁）；? b 期 29 例，?期 22 例。

1.2 治疗方法

  1.支气管动脉灌注介入治疗 采用seldinger技术，常规经皮穿刺股动脉插管后，用4~5f cobra导管作选择性支气管动脉造影，确认导管位于肿瘤供血支气管动脉，并无脊髓动脉显影后，缓慢注入抗癌药物。灌注的药物为: nvb 25mg/m2，d1支气管动脉灌注化疗 给药；ddp25mg/m2，d1 支气管动脉灌注化疗 给药。灌注时将抗癌药物分别溶于100ml生理盐水中，逐一用手推法经导管缓慢注入肿瘤供血的支气管动脉，最后注入格拉司琼3mg，地塞米松10mg以减轻化疗反应。灌注完毕后拔管，局部压迫15~20分钟，加压包扎平卧24小时。每 4 周为 1 个疗程，共 4 个疗程。

2. 中心静脉置管方法 选择右侧锁骨下静脉或右侧股静脉，消毒插管区域皮肤，严格无菌操作。在锁骨下静脉插管时，患者宜取仰卧位，将软枕垫于其右肩背部，嘱其右肩关节外展，肘关节屈曲，并将手枕于头下，头向左偏，使其锁骨与第1肋骨之间的距离充分暴露，易于穿刺。行右侧股静脉穿刺置管时，患者宜膝关节屈曲并外展，使其股静脉充分暴露，易于穿刺。插管完成后，导管末端以无菌操作封闭肝素帽，并向导管内注入5ml肝素盐水(125u/ml)，然后将导管皮外部分环形固定，以透气无菌贴膜覆盖。每周更换2次无菌贴膜，1次肝素帽。每次输液前以碘酒、乙醇严格消毒肝素帽及导管末端，输液完毕后以3ml肝素盐水(125u/ml)冲洗并封闭管腔，将针头从肝素帽内拔出时应边退边推，保持正压拔出，防止导管内血液倒流，而后以无菌纱巾包裹肝素帽。

    3.联合治疗组nvb 25mg/m2，d1支气管动脉灌注化疗 给药 ；d8 静脉给药，ddp25mg/m2，d1 bai 给药，d2、3 静脉给药。对照组 ：nvb 25mg/m2，d1、d8 静脉给药，ddp 25mg/m2，d1、2、3 静脉给药。每 4 周为 1 个疗程，共 4 个疗程。所有患者至少完成 2 个疗程。2 个疗程后全面考评疗效（胸 ct、骨 ect、脑 mri、腹部彩超），若发现疾病进展，或出现无法耐受的毒性反应则结束治疗。出现毒性反应明显，治疗剂量减量 25%。

1.3 疗效及毒性评价标准

    疗效评定标准参照 who 标准，分为完全缓解（cr）、部分缓解（pr）、稳定（sd）和进展（pd）。cr+pr 为有效率（rr），cr+pr+sd 为临床受益率（cbr）。近期疗效包括有效率，临床收益率和疾病进展时间（ttp），远期疗效评定包括 1 年存活率及中位生存时间（mst）。毒性反应参照who标准，分为0~?度。

2 结 果

2.1 近期疗效及生存率

联合治疗组病例共 51 例，其中 pr 31 例，sd 13 例，pd 6 例，总有效率（rr）60.78%，临床受益率（cbr）86.27%。对照组病例共51 例，其中 pr 13 例，sd 29 例，pd 9 例，总有效率（rr）25.49%，临床受益率（cbr）82.35%。联合治疗组 rr 与 cbr 均较对照组提高。rr 有统计学意义（p=0.001）。较对照组，联合治疗组中位 ttp 延长了 0.4 个月（4.4 和 4 个月，p ＝ 0.04）。联合治疗组中位生存时间为 11.0 个月，1 年生存率为 37.25%（19/51）；对照组中位生存时间为 11.1 个月，1 年生存率为 39.21%20/51），两组生存时间的比较无统计学上差异（p=0.977）。

2.2 不良反应

     联合治疗组和对照组的非血液学毒性反应主要表现在恶心、呕吐等胃肠道反应。血液学毒性反应主要表现在血白细胞下降，?度以上白细胞减少联合治疗组为 5 例，对照组 7 例。两组患者分别各有 2 例出现粒细胞减少性发热。联合治疗组没有发生介入相关的异位栓塞及脊髓损伤等严重合并症。两组毒性反应比较没有统计学差异。

3 讨 论

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，大多数肺癌诊断时多为中晚期，患者确诊时已失去手术治疗机会，化疗成为综合治疗中的重要手段之一。随着现代影像设备和介入器械的发展，支气管动脉灌注化疗介入治疗作为一种局部治疗的手段而在临床上得到一定范围的应用，由于其肿瘤内药物浓度高、创伤小、见效快等特点，取得了很好的近期疗效[1]，缓解率高于普通静脉化疗，患者临床症状好转，从而提高患者生活质量。iii-iv期nsclc肺癌病变受累范围大，多侵犯肺门、纵隔淋巴结，血管，胸膜，且有远处脏器转移，加之肿瘤血管复杂，仅局部化疗是不够的，全身情况难以控制，还必须配合全身化疗提高化疗效果。

支气管动脉灌注介入治疗iii-iv期nsclc肺癌已成为一种重要的治疗方法。支气管动脉为肺癌的主要营养血管,经支气管动脉向其供血的肿瘤直接灌注抗癌药物,可显著提高肺癌组织局部的药物浓度，减少抗癌药物与血浆蛋白的结合，增加游离药物浓度，提高抗癌药物的细胞毒性作用。部分进入血液循环的抗癌药物对体内未发现的微小病灶也起到一定的化疗作用。抗癌药物还可通过血液循环再次到达肿瘤本身而发挥二次抗癌作用。近年来对肺癌组织血供研究表明，肺癌组织的中心部分由支气管动脉供血，而肺癌组织的周围部分则由肺动脉供血，肿瘤越靠近肺野外部肺动脉供血比例越大，因此单纯支气管动脉灌注往往疗效不够理想，而且对转移病灶无明显疗效，必须进行双途径化疗，这为支气管动脉内药物灌注治疗加全身化疗提高肺癌的疗效提供了理论基础。

le chevalier 等 研究报道确立了 np 方案为iii-iv期nsclc肺癌的[2] [3]标准治疗方案。nvb 是细胞周期特异性抗肿瘤药物，通过诱导有丝分裂微管解聚，阻止细胞分裂于有丝分裂中期，导致进入间期或下一分裂周期的细胞凋亡。tax326 研究中 np 方案一线治疗iii-iv期nsclc 的 rr为 24.5%，中位肿瘤进展时间为 3.1 个月 。本次研究采用 np 方案，[4]单纯 np 静脉化疗有效率为 25.49%，与 tax326 报道的结果非常接近。

经支气管动脉灌注药物，使肿瘤病灶获得高浓度药物，杀灭癌细胞的作用远远高于全身静脉给药，同时支气管动脉灌注化疗属于局部给药，剂量相对较小，从而减轻了毒副反应。通过联合中心静脉置管化疗，支气管动脉灌注化疗摆脱了自身局限性，提高了远期疗效。在不良反应方面，联合治疗组并没有增加不良反应的发生率，两组患者的各项毒副反应发生率没有统计学差异，有较好的耐受性。且中心静脉置管穿刺方法简单，易操作，保留时间长，留置管通畅无回血及血栓形成，既能保证病人按时化疗，又可减少化疗导致的静脉炎及渗漏性损伤的发生，适用于输注各种化疗药物，尤其对iii-iv期晚期肺癌病人长期的静脉化疗及营养支持的患者，更为理想，避免采血及穿刺给病人带来的痛苦。本次研究中联合治疗组患者没有发生严重的介入治疗相关的合并症，该项治疗手段是安全的。

综上所述，支气管动脉灌注化疗联合中心静脉置管化疗在iii-iv期肺癌患者的治疗中不仅能提高近期疗效，而且也弥补了远期疗效差的不足。二者联合具有互补作用，但不增加不良反应。综合治疗，个体化治疗是主要治疗模式。单一地运用任何一项治疗都有其局限性。[5]将二者结合起来，能进行优势互补，最大限度地发挥抗肿瘤作用，服务于患者，值得进一步研究以求临床推广应用。

参考文献

[1] 张电波，肖湘生，欧阳强，等.碘油化疗栓塞术治疗支气管肺癌的临床研究[j].临床放射学杂志，2001,20(10):796-798.

[2] manoni a，marino a，sperandi f，et al.multicentre randomized phase? study comparing the same dose and schedule of cisplatin plusthe same schedule of vinorelbine or gemcitabine in advanced nonsmall cell lung cancer[j].eur j cancer，2005，41(1):81-92.

[3] le chevalier t,brisgand d，douillard jy，et al.randomized study ofvinorelbine and cisplatin versus vindesine and cisplatin versusvinorelbine alone in advanced non-small-cell lung cancer:resultsof  a  european  multic enter  trial  including  612 patients[j].j

clinoncol,1994,12(2):360-367.

[4] fossella f，pereira jr，von pawel j，et al.randomized，multinational，phase ? study of docetaxel plus platinum combinations versusvinorelbine plus cisplatin for advanced non-small-cell lung cancer:the tax 326 study group[j].j clin oncol，2003，21(16):3016-3024.

[5] 陈方满，张东生，侯书法，等.介入、放疗及静脉化疗对非小细胞肺癌疗效的对比分析.实用放射学杂志，2002,18:45247.