- 海马硬化发生机制及其致痫机制研究进展
- 作者：许尚臣|发布时间：2013-06-21|浏览量：4872次
海马硬化（hippocampal sclerosis,hs）可能是引起癫痫的一个独立病理实体。对于颞叶内侧癫痫综合征（ mesial temporal lobe epilepsy, mtle） 患者，硬化的海马相当于一个“器官”，反复癫痫发作是其一种重要功能表现。硬化海马内包含着极其复杂的细胞、分子基础以维持这种病理生理状态。有关海马硬化发生机制及其致痫性一直是癫痫领域的研究课题，本文就这方面研究历史背及现状做一综述。山东省立医院神经外科许尚臣
1．解剖基础：颞叶癫痫（temporal lobe epilepsy, tle）为最常见局灶性癫痫综合征，在美国约2.5百万颞叶癫痫患者，其中40%为顽固性，所以在癫痫手术病例报告中，颞叶癫痫占绝大多数。tle分为外侧颞叶癫痫综合征（lateral temporal lobe epilepsy syndrome, ltle）和内侧颞叶癫痫综合征（ mesial temporal lobe epilepsy syndrome, mtle）。ltle指致痫灶位于侧副沟以外的颞叶外侧新皮层，包括颞上回（t1）、颞中回（t2）、、颞下回（t3）、梭状回（t4，又称颞枕外侧回）。mtle指致痫灶位于侧副沟以内的颞叶内侧结构，包括海马旁回（t5，又称颞枕内侧回）和海马结构（t6）（hippocampal formation）。海马硬化相关性颞叶癫痫（temporal lobe epilepsy associated with hippocampal sclerosis）主要表现为mtle。
颞叶内侧结构复杂，术语也相当混乱。海马旁回的前端为钩回，又称海马旁回钩，其内有杏仁核复合体。海马结构包括海马(hippocampus, 又称ammon角)本身、齿状回及海马下托（subiculum）。
齿状回属古皮质，在细胞构筑上由三层结构组成，即分子层、颗粒细胞层和多形层。最突出的特征即颗粒细胞层，由紧密排列的小神经元即颗粒细胞组成。分子层内主要含有颗粒细胞的顶树突、分散的中间神经元和穿通通路的突触末梢。颗粒层下方为多形层，由数种中间神经元及由颗粒细胞发出的苔藓纤维组成。
海马本身属古皮质，在细胞构筑上属三层结构，包括分子层、锥体细胞层和多形层。依据这三层的轴突和树突的排列，自室床向内可细分为始层、锥体层、辐射层、腔隙层和分子层。后三层大致相当于新皮层的分子层。有时将腔隙层和分子层合称为腔隙分子层。海马中最主要的细胞为锥体细胞，锥体细胞在锥细层中有规律的排列，自细胞的基部发出树突伸向始层，自胞体尖端发出树突伸向分子层，分枝广泛，并富有树突侧棘。因自尖端发出的树突呈规律排列，因而形成辐射层。锥体细胞的轴突聚向室床，进入海马?。腔隙分子层含有锥体细胞树突的终末分枝和其它来源的纤维分枝。多形层含有各种形态的小细胞，其中包括篮细胞，其轴突进入辐射层和分子层，末梢与锥细胞的胞体形成突触。海马分为ca1、ca2和ca3，有时将门区称为ca4。
下托指位于海马旁回皮质和海马之间的过渡区域，相当于海马旁回的上部。分为下托尖、下托、前下托和旁下托。下托尖和下托属海马的直接延续，一般归入海马本身，旁下托与海马旁回的内嗅区（28区）相延续。大部分属六层结构。海马结构的主要输出通路起源于下托回。
海马结构中最主要神经环路为如下三突触环路：由下托来的穿通纤维与齿状回颗粒细胞顶树突形成突触，颗粒细胞的苔藓纤维末稍与海马ca3区锥体细胞形成突触，海马ca3区锥体细胞轴突与ca2区细胞及下托中神经元形成突触。
海马最主要功能为参与近期记忆。
杏仁核（杏仁核簇，杏仁复合体）居于海马旁回钩的深部。其大部分靠近侧脑室下角尖端的前方，小部分位于侧脑室下角顶部的上方，背邻豆状核，嘴侧毗邻前穿质，尾侧与尾状核尾部相连。杏仁核包括皮质内侧核群和基底外侧核群。
皮质内侧核群包括①前杏仁区；②外侧嗅束核；③内侧杏仁核；④皮质杏仁核。皮质内侧核群借前杏仁区与斜角回相连，在背侧与无名质、壳和尾状核相邻。前杏仁区有出入杏仁核簇的纤维，分化较差。皮质杏仁核相当于脑底表面的皮质区，系由锥体细胞及多形细胞组成。在人类、皮质内侧核群中的外侧嗅束核发育最差。
基底外侧核包括①外侧杏仁核；②基底杏仁核；③副基底杏仁核。
杏仁核簇的纤维联系：
传入联系：来自嗅球、前嗅核、丘脑背内侧核、中线核、板内核、中缝背核、蓝斑、臂旁核、黑质、孤束核及下丘脑腹内侧核等，以及颞下回、眶额皮质和扣带回等大脑皮质。
传出纤维：
背侧传出通路主要为终纹。终纹是杏仁核最主要的传出纤维，主要发自皮质内侧核群，投射至终纹核（位于穹窿柱外侧及前连合背侧），下丘脑前区、视前区、腹内侧核及隔核等。
腹侧传出通路为杏仁核簇的基底外侧核群至视前区外侧、下丘脑、隔区、broca斜角带、丘脑背内侧核、影响黑质、中脑中央灰质、网状结构、弧束核、迷走背核、前额叶。
杏仁核簇的主要功能
刺激杏仁核簇可引出如下反应：
1．自动进行的动作立即停止，为物表现出好似引起注意的样子，类似逃避，如防御反应的早期。可引起不同类型的不随意运动，包括头部及两眼转向对侧；与咱和进食有关的咀嚼，舌化吞及吞咽等复杂的节律性活动。
2．植物性反应包括呼吸、频率、节律及辐度的变化，动脉压的增高或下降；心率的增减；胃肠必需动和内分泌的增减，排便和排尿，瞳孔大小变化；立毛。某些垂体前激素分泌等。（acth↑、促性脉激素↑、泌乳↑）
猴双侧杏仁核簇切除后出现用嘴过度地探究物体，失去恐惧，攻击性降低，明显减少发怒和恐惧，变得温顺驯服，改变饮食习性，甚至食草动物可以吃肉，明显的性欲亢进，即所谓kluver-bucy syndrome.
2.海马硬化的基本病理特征：海马硬化（hippocampal sclerosis, hs）,又称切迹硬化（inscisural sclerosis）、颞叶内侧硬化（mesial temporal sclerosis, mts）,大体病理表现为海马体积变小萎缩变硬，往往同时累及钩回、杏仁核及海马旁回。组织学上表现为选择性神经元丢失和星形胶质增生，以ca1、ca4及前下托明显为其特征。
3.有关hs形成及其与mtle关系认识过程的历史回顾：对海马硬化与癫痫关系认识过程可分为三个阶段：（1）发现癫痫患者存在海马硬化；（2）认识到海马硬化可能是癫痫的原因，而不仅仅是癫痫发作的结果；（3）认识到海马硬化可能是一种疾病独立体，其最基本的表现为癫痫发作，开始探讨其病因、病机及分子病理学、分子生物学特点。早期认识主要基于临床病理对照分析，中期主要基于外科手术和深部记录，近期影像学和分子生物学发展为加深对海马硬化的认识提供了空前的条件。
于100余年前，hughlings jackson （1）有1例患者患有按目前标准为典型精神运动性发作（复杂部分性发作）。这例患者死后，进行尸解发现颞叶内侧结构有硬化性表现。这最早使人们认识到精神运动性癫痫发作与颞叶内侧病变具有相关性。至20世纪50年代已累积大量临床病理对照分析资料基本表明海马硬化是癫痫中最常见的病理发现，不仅仅是癫痫发作的结果，更可能是癫痫发生的原因（2）。人们开始进行癫痫外科治疗时，基本上为颞叶外癫痫，主要为创伤性癫痫。至20世纪30年代末开始行颞叶切除术治疗颞叶癫痫。临床手术与颅内记录研究结果表明颞叶内侧结构是最主要的颞叶癫痫致痫灶，手术疗效与颞叶内侧结构切除程度相关，海马硬化是最常见颞叶癫痫手术病理所见（3，4）。
切迹硬化概念的提出（3）
penfield 在加拿大蒙特利尔神经病学研究所于1939年至1952年间行颞叶切除治疗颞叶癫痫共149例（前10年68例，后3年81例），在这期间逐渐发现颞叶癫痫中致痫灶最常见于颞叶内侧结构，并提出切迹硬化（incisural sclerosis）的概念，认为切迹硬化是颞叶癫痫最常见原因，切迹硬化的发生与产伤有关，手术时加强切除颞叶内侧结构可提高疗效。切迹硬化这一概念与颞叶内侧硬化或海马硬化类似。这从临床病理学角度认识到海马硬化是颞叶癫痫的重要原因，并提出海马硬化的发生与早期脑损伤事件（产伤）相关，并促使人们在临床工作中重视产伤病史的询问。这期间有关海马硬化与颞叶癫痫的学说为“产伤→海马硬化→颞叶癫痫”。
初始促发性损伤概念的提出：
二十世纪90年代ucla的工作者采用定量分析技术对在1961---1992年间所进行的颞叶切除标本进行定量病理学分析。复习所有病例的病史以探讨颞叶癫痫发作开始前可能存在的易感病因。凡涉及意识丧失超过30分钟或认知改变超过4小时的事件均称为初始促发性损伤（initial precipitating injury, ipi）。所有ipi进一步分为痫性事件和非痫性事件。有41%的ipi涉及延长的痫性发作或持续状态，16%有脑创伤史但无痫性发作史，12%有非延长的热痉挛史，7%有产伤史，另有10%在ipi间有脑缺氧或脑炎而没有运动性痫性发作。结果表明有ipi的病人呈现海马硬化形式的重度的神经元缺失，而没有ipi的病例只显示轻度弥漫性的神经元损害。将病例分为三组：有ipi但无占位性病变者，无ipi和占位性病变者，有占位性病变者，有ipi但无占位性病变者，88.2%的病例海马神经元缺失超过40%，无ipi和占位性病变者中只15.8%的病例神经元缺失超过40%（p<.001, ）。有ipi 者和没有ipi者的海马在损伤形式的区别在于前者呈海马硬化形式，即在ca1、ca4及前下托明显，而没有ipi病例的海马神经元损伤没有选择性即神经元缺失相当统一，不呈海马硬化形式，而只是轻度的非选择性神经元缺失。在颞叶切除标本中有占位性病变者有24.3%,如肿瘤、血管畸形或发育异常等。该组可再分为两类：有ipi者和没ipi者。有ipi者有典型的海马硬化，而没有ipi者海马神经元损害只是轻度的弥漫性非选择性的神经元缺失。这进一步说明ipi对于海马硬化的发生的重要性。这进一步扩大了蒙特利尔神经病学研究所早期学者的学说，有关海马硬化与颞叶癫痫的关系可归结为“初始促发性损伤→海马硬化→颞叶癫痫”。
海马硬化与热痉挛的关系：
有关海马硬化的发生原因与发病机制一直是癫痫学工作者感兴趣的研究热点。磁共振的临床应用，使人们能无创性的研究海马硬化的病理特点，进一步为研究海马硬化及其与癫痫的关系提供了更有利机会。发现与海马硬化相关的颞叶内侧癫痫患者中有1/3热痉挛史，有热痉挛史的颞叶癫痫手术效果好，临床资料显示海马硬化与热痉挛相关，甚致认为热痉挛是引起海马硬化或促发海马硬化的最重要原因（5，6）。
但流行病学资料并不支持上述临床发现。ａicardi和ｃhevrie对２３９例儿童在发生痉挛性癫痫状态后随访至１９岁，出现全部性发作者占５７％，只有少数病例出现复杂部分性发作。riikonen对先前有婴儿痉挛２１４例儿童随访３??１９岁，发现痉挛性发作停止后有慢性癫痫发作者占６７％，在１２８例（８０％）存活者中有１０７例发作形式为肌痉挛、全部性或部分性发作，仅有１７例（１３％）有复杂部分性发作。其它类似的研究如在首次为全部性发作如热痉挛或单次无诱因的发作的儿童发生长期癫痫的危险性在２％??７％，晚期发作常为全部性或部分性，较少为复杂部分性。尸解研究结果亦支持癫痫持续状态或重度的儿童童期发作不是常规地引起海马硬化。ｍeencke和ｖeith报告死前有癫痫持续状态者脑标本只２９％有海马硬化，２４例生前有west综合征者仅１１例（４８％）脑标本中有海马硬化。所以有关病理学研究的累积资料显示一些先前的初始损伤（常为癫痫发作）与海马硬化相关，但流行病学资料研究显示事件本身并不常引发顽固性颞叶内侧癫痫。
基于流行病学资料与临床病理学研究资料的予盾结果，目前提出两种可能：（1）ｉｐｉ单独不能引起海马硬化，尚需ｉｐｉ发生时有其它损伤因子如癫痫持续状态引起的缺氧或高热等，否侧由ｉｐｉ引起的海马损害可以恢复。（2）ｉｐｉ可能只是存在替在性脑损害的标志，其本身并不参与海马硬化的发生，另一种亚临床边缘性持续状态可能与海马病变有关。
就热痉挛与海马硬化的关系，可以推论：（1）海马硬化有可能是一种独立疾病体，有其发生的独立遗传基因基础，其主要表现为癫痫发作及相关的记忆障碍；（2）这样患者热痉挛阈值低，?时发热时易出现热痉挛，或者说热痉挛是其早期表现之一（7）。
双重病理问题：
双重病理一般指在颞叶癫痫病例除海马硬化外尚有其它病理改变。margerison和corsellis发现在他们的有海马损害的尸检标本中有64%在杏仁核中有硬化的病理改变。babb和brown在颞叶癫痫的手术切除标本中发现13%存在两个病变，为大体占位性损害和重度海马神经元缺失。levesque等分析ucla的资料，在颞叶手术切除标本中双重病理占30.3%,其中包括镜下损害如灰质异位症。bruton采用定性分析发现双重病理发生率为3.2%。近来krishman等和armstrong等仔细研究颞叶切除标本发现除海马硬化外在56%的病例另外有微小发育不良，在42%的病例有灰质异位，在95%的病例有单个异位神经元，如图5。由于不同学者双重病理的标准不一，故结果差别相当大，因为没有一个双重病理的严格定义，故难以解释这些研究结果。目前电生理研究结果显示在双重病理情况下，癫痫发作开始区最常在海马区。babb等采用深部电极记录显示在没有占位性病变的病例痫性发作开始区只与海马神经元缺失相关，其中有相当多病例可能有微小发育不良。mathern等采用深部电极记录研究有占位性病变的颞叶癫痫病例，结果显示在16例中有15例（94%）痫性发作eeg开始区在内侧颞叶结构及海马接触点，包括7例脑瘤病例中的6例。痫性eeg开始区的部位与病变部位或海马神经元损失程度无相关性。ｃascino等对一组癫痫患者进行研究，该组病例在ｍｒｉ上示有占位性病变和海马萎缩，发现切除占位性病变后癫痫发作不一定得到控制，９例颞叶有占位性病变者切除占位病变后仅２例（２２％）癫痫得到控制，但颞叶外占位性病变者１４例切除占位性病变后９例（６４％）癫痫发作得到控制，意味着在占位性病变的双重病理的情况下萎缩的海马仍可能是致痫灶，在限于颞叶内的双重病理可能不同于颞叶外双重病理者。但有关双重病理情况下的致痫灶及致痫性问题尚有待进一步研究。所以有关病理学研究的累积资料显示一些先前的初始损伤（常为癫痫发作）与海马硬化相关，但流行病学资料研究显示事件本身并不常引发顽固性颞叶内侧癫痫。
4.目前有关海马硬化与mtle的基本认识：
海马硬化是mtle最主要的病理基础，顽固性tle手术病理结果分析表明多数（--70%）呈现海马硬化，余下?30%无海马硬化，其中半数在海马外有占位性病变，为占位性病变相关性tle（matle）, 另外半数无可发现的原因，为ptle（16，20）。颅内记录显示在mtle，癫痫发作起源于硬化海马，如海马前部神经元丢失程度重，则发作起始区在前部，如前后部海马均有硬化，则发作起源于更广泛的内侧颞叶区（8），切除硬化海马而非其临近区域才致最佳癫痫发作控制效果。正电子发射断层扫描（pet）研究显）示内侧颞叶/边缘网络中数个部分呈低代谢状态，最明显处为外侧和内侧颞叶区（9）。颞叶低代谢区与海马病变程度相关（10）。手术切除海马、杏仁核和部分前内侧颞叶，可以使癫痫发作得到控制，同时这一网络的余下部分包括额底、同侧颞叶新皮层和内侧丘脑低代谢状态改善（11-13）。海马细胞密度与丘脑和基底节区低代谢程度显著相关（14）。
海马硬化不仅仅是癫痫发作的结果，因为（1）如果海马硬化是癫痫发作的结果，则所有累及颞叶的癫痫均应引起海马硬化，而实际情况并非如此，有一tle发作类型与mele非常相似，称为予盾性颞叶癫痫（ptle），无海马硬化。（2）mri测定海马体积可以显示海马硬化的程度，研究发现海马萎缩程度与发作病程和发作严重程度无相关关系。（3）有些病人自婴儿时起即有每日多次的癫痫发作，但无海马硬化的征象。尸解研究发现有些患者死前癫痫发作控制差，有数十年癫痫发作史，但海马神经元丢失不明显。所以海马硬化可能是一独立的引起癫痫的病理实体。
5.hs的分子病理学及其其致痫性
hs致痫性是损伤与代偿性修复的结果。一些损害性因子引起海马损害，导致海马结构内神经元选择性丢失等变化，由此必然引起一系列代偿性修复过程，其中可能包括存活神经元轴突芽生、树突增长和分枝、分段增多、胶质增生、血管结构变化及膜受体、通道改变等。这些变化一方面可能引起较少数量的神经元功能增强而对正常功能重建发挥作用，另一方面引起一些有害性功能变化如痫性活动。同时兴奋性活动增强也会触发代偿性抑制机制增强。研究结果表明hs时存在这些改变。
颗粒细胞是齿状回中最主要细胞，hs时颗粒细胞明显减少。电生理研究发现mtle患者硬化海马中残留的存活颗粒细胞神经元兴奋性增高（11）。目前已发现与颗粒细胞神经元兴奋性增高有关的细胞和分子变化包括：（1）颗粒细胞在分子层中的树突长度、分枝和分段增加 ，树突棘上谷氨酸受体1表达增多（13），齿状回中谷氨酸转运体和星形细胞对细胞外钾的清除能力下降，所有这些均可能增强存活颗粒细胞的兴奋性（13，14）。（2）采用timm染色研究发现苔藓纤维有芽生形成侧枝伸至分子层中，与分子层中颗粒细胞自身树突形成突触联系，构成自身反馈性兴奋环路。苔藓纤维含dynorphin，dynorphin为内源性κ-受体选择性阿片物，与谷氨酸共存，可抑制谷氨酸介导的神经传导和电压依赖性钙通道。研究发现硬化海马分子层中κ-阿片受体表达下调，可能导致苔藓纤维侧突谷氨酸释放增多，反馈性地引起颗粒细胞本身兴奋性增高。
hs时有抑制机制增强和减弱并存现象：①门区神经肽y（npy）中间神经元丢失，残存的这类神经元轴突芽生伸至分子层中与颗粒细胞顶树突建立突触联系，所以hs时内外分子层中npy能神经元轴突增多，在分子层及门区y2受体增多，y1受体减少，y2受体介导npy的抑制性作用，抑制苔藓纤维释放谷氨酸，而y1介导兴奋性作用（15）。②门区生长抑素及p物质能中间神经元减少，生长抑素能神经元系统的改变可能也是限制兴奋性（15）。③在海马齿状区， 有两种中间神经元介导gaba能抑制，即蓝状细胞和chandelier细胞。一些研究结果显示hs时齿状区gaba-或gad-免疫阳性中间神经元不受影响，一些研究结果显示在门区含parvalbumin的中间神经元（认为系gaba能）明显减少，这些神经元对颗粒细胞细胞体和轴突始段提供抑制性抑制输出，但也有一些海马片研究显示在颗粒细胞层中含parvalbumin的中间神经元的突触末梢明显增多，另外尽管含parvalbumin的中间神经元减少，但细胞体周的抑制性输入在形态上未受损（16）。所以gaba能抑制可能未受损甚至增高。齿状回分子层中gaba-a 苯二氮杂类受体减少。在门区和齿状回，gaba-b同形受体及mmrna亚单位表达增多（17，18），示存在增强的谷氨酸释放抑制。电生理研究显示颗粒细胞的gaba介导抑制只有小程度的下降。这些资料提示mtle中颗粒细胞兴奋性增加主要属兴奋机制增强，而非主要由抑制下降所引起，而且确实存在代尝性抑制增高。
hs时位于海马始层和锥体层中的中间神经元多存活。免疫组化研究显示这些神经元对npy、生长抑素、gaba、磷酸化谷氨酰胺酶（19）、calretinin, parvalbumin和 calbindin（20，21）呈阳性染色。
mtle患者痫性活动主要通过下托由海马传至其它脑区而表现出癫痫发作行为改变。研究发现下托可出现自发性节律性活动，与癫痫海马内发作间期放电类似，这种活动由下托内一些中间神经元及一些锥体细胞亚群引起，可由谷氨酸受体和gaba-a受体拮抗剂所阻断，故认为与谷氨酸能及gaba能信号通路有关（4）。
颅内记录显示在内嗅区皮层能记录到癫痫活动，在有些患者此区为强直性放电起始区（22,23,24），说明此区与致痫性有关。病理学研究发现hs时内嗅区皮层前部第2、3层中神经元丢失和胶质增生（25）。但也有研究发现hs组、非hs组和非癫痫组内嗅区平均神经元（包括calretinin阳性中间神经元）密度无明显差异（26）。
6.dna 微阵分析
becker 等（27，25）采用dna微阵分析先是比较观察3例mtle患者硬化海马和3例非癫痫患者非硬化海马的mrna表达谱，后又对另5例mtle患者5个硬化海马标本进行研究。耶鲁大学癫痫研究中心采用dna微阵分析技术对6例mtle患者硬化海马和10个非硬化海马标本进行研究。这些研究发现：①钙调蛋白、蛋白磷酸激酶3、neurogranin、 rho gtp 分离抑制子、 生长抑素受体2、 neuronal pentraxin 1、 synaptosoml-associated protein 25、突触泡循环相关基因(synaptic vesicle cycle-associated genes)及谷氨酸受体信号通路基因等表达下调，可能与神经元丢失有关。②与星形细胞关的上调基因有gfap、 cd44、 ezrin-radix-in-moesin complex of protein、 rhogtpase, neurofilament light polypeptide( nfl)、 gelsolin-like capping protein actin filament, 细胞周期素依赖激酶（cdk）、 f-box、 wd-40 domain protein 5、 aqp4、 dystrophin-associated protein complex( dystrophin、 desmulin、 dystrobrevin-α、 syncoilin、 and filamin)。③与自身免疫和炎症反应有关的上调基因有：化学因子（chemokines） 和其受体（ccl3、ccl4、cx3cl1、cxcr4）、细胞因子及其受体（fgf2、tnfsf4）、信号转导蛋白（calm1、calm3、ppp3cb、ppp3r1、ppp3r1、ptprc）、转录因子（fkbp1b）、转录因子相关基因（agt、col1a1、ncam1、vcam1、cd44、il11ra）。
星形胶质细胞与海马硬化性癫痫 hs时海马结构内神经元活动增强，除与
神经元本身及其所形成的环路变化有关外，可能与局部离子、介质微环境改变有密切关系。调节神经元微环境改变的最主要因素为星形胶质细胞和局部微血管。
海马硬化区主要胶质细胞为gfap阳性星形细胞，这些星形细胞膜上钠通道增多、静息电位降低、钾通道内向整流下降（28）、刺激时产生动作电位样反应、谷氨酸受体1的flip/flop mrna比例增高（29）、谷氨酰胺合成酶表达下调（28，30）、对谷氨酸的灭活能力下降及转录因子nf-κb表达增加（31）。应用谷氨酸时增生的星形细胞产生的除极化增强延长。
hs时微血管增生。这些增生的微血管由星形细胞足突敷盖。研究发现足突膜上水转运体aqp4增加，其增加程度与星形细胞数相关（32）。正常情况下aqp4呈明显极性分布，在血管周足膜上多，而在其它部位较少。hs时血管周足膜上减少而星形细胞的其它部位膜上不变或增多（33）。血管周膜aqp4缺失引起水运动损害（33），引起细胞外钾浓度增高，使如下括等临近区的神经元除极化。血管周膜aqp4减少与同一区域中dystrophin等蛋白减少有关，后者具有将aqp4固定在细胞膜上的作用（33）。另外星形细胞/微血管膜界面上促红素受体（34）、plectin 1、 dystrobrevin α免疫活性高，而dystrophin免疫活性下降。
近年研究发现hs时胶质微血管增生不仅仅是对神经元丢失的反应，对维持致痫性也有重要作用。
谷氨酸为主要兴奋性神经介质。在体微透析和磁共振质谱分析研究发现硬化的海马中细胞外谷氨酸（35）与细胞内谷氨酸（36）水平高。这与hs时神经元稀少、神经元释放谷氨酸应减少相矛盾。目前认为hs时谷氨酸增多与星形细胞有密切关系。星形细胞有合成谷氨酸的元件，如星形细胞内有丙酮酸羧化酶，可以通过糖酵解途径由葡萄糖做原料合成谷氨酸。星形细胞中谷氨酸由谷氨酰胺合成酶变成谷氨酰胺而失活。星形细胞对谷氨酸的释放受il-1β?pge2?钙信号转导途径和代谢型谷氨酸受体（mglurs）和 ampa/使君子受体调节。il-1β?pge2?钙信号转导途径可能为il-1β作为转录基因调节子激活转录因子nf-κb和ap-1，使前列素g/h合成酶pghs-2或环氧化酶-2增多，pge2合成增多，pge2诱导星形细胞内钙增多进而引起钙依赖性谷氨酸释放。谷氨酸可激活代谢型谷氨酸受体（mglurs）和 ampa/使君子受体进一步促进星形细胞释放谷氨酸。研究发现：①在硬化的海马星形细胞中谷氨酰胺合成酶下降（28）。②与无癫痫对照组相比，hs与 il-1β基因多态性有强相关性（37），这种双等位基因多态性位于il-1β基因-511位的启动子区，与hs患者il-1β产生增多有关。il-1β水平表达除可能与hs形成相关外，还可能通过il-1β?pge2?钙信号转导途径使星形细胞释放谷氨酸增多。③硬化海马中nf-κb表达增多（31）。④对硬化海马中的星形细胞进行培养，加用谷氨酸时可引起钙波反应增多。
另外有人认为星形细胞释放谷氨酸增多与星形细胞肿胀有关。hs时星形细胞上 aqp4分布变化，细胞内钾高，细胞内水增多，促使细胞肿胀，作为代偿机制星形细胞通过容积敏感性通道释放谷氨酸、氯、及其它阴离子。
细胞体积受细胞膜钠通道、sgk蛋白及泛素ligase nedd4-2的调节。微阵研究表明mtle海马中星形细胞钠通道基因、sgk基因上调，nedd家族基因nedd4l下调。（38）。
细胞外钾浓度增高，可引起膜电位变化，影响神经元电生理活动。正常情况下星形细胞对细胞外钾浓度的调节起重要作用。hs时星形细胞内向整流钾通道的改变可能与硬化海马中钾缓冲能力下降有关。
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