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- 江宇泳主任医师 教授
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医院:
首都医科大学附属北京地坛医院
科室:
中西医结合科
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- 作者:江宇泳|发布时间:2013-06-20|浏览量:4166次
(本文发表于《药物不良反应杂志》2008年第3期)
自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, aih)是一种原因不明的肝脏慢性炎症坏死性疾病,可由多种原因诱发或触发,药物是其中诱因之一。这种由药物触发自身免疫反应而引起的肝细胞损伤,即为药物诱导的自身免疫性肝炎(drug-induced autoimmune hepatitis, daih) 。早在上世纪70年代,reynolds[1]和delchier等[2]就发现某些aih与导泻药酚丁有关。但长期以来,aih的发生被认为与遗传有关[3, 4],药物的诱发作用一直未受到重视,故临床报道较少。近年来,国外文献对daih的报道有逐年增多的趋势,国内却鲜有报告。而daih的早期确诊对患者非常重要,及时给予恰当的免疫抑制剂治疗通常可改善患者状况,并能阻止或延缓肝功能失代偿的发生。故本文对daih进行综述,希望临床医生对这一特殊类型的肝损害加深认识。北京地坛医院中西医结合肝病科江宇泳1 daih的发病情况及所涉药物daih的发生率低,在aih中所占比率未见详细报道。诱发aih 3例以上的药物目前只检索到干扰素[5- 14]、他汀类药物[15- 19]、米诺环素[ 20- 25]、氯美辛[26]和英夫利昔单抗[27, 28]。现将这些药物诱导aih的情况归纳如下。1.1 干扰素干扰素是daih较常见的诱因,本文检索到10例个案报道[5- 12]。这些患者从使用干扰素到发生肝损害的时间从6周到5年不等,临床表现主要为转氨酶升高,igg升高,抗核抗体(ana)或抗肝肾微粒体抗体(抗lkm-1)强阳性,使用免疫抑制剂治疗有效。干扰素在临床上用于慢性丙型肝炎、慢性乙型肝炎、多发性硬化、慢性骨髓性白血病的治疗,很早以前人们就认识到干扰素可以诱导自身免疫病的发病或使潜在的自身免疫病显性化。例如1994年日本统计报告,干扰素治疗慢性丙型肝炎8 810例中,22例出现自身免疫病,包括甲状腺疾病、类风湿关节炎、aih、自身免疫性溶血性贫血、血小板减少性紫癜、血管炎、牛皮癣等[13]。随后的研究发现,干扰素可以诱发某些具有遗传易感性患者潜在的aih,144例慢性丙型肝炎应用干扰素治疗过程中有7例(4.86%)女性患者引发了aih[14]。1.2 调脂药本文检索到6例他汀类调脂药诱发aih报道[15- 18],均符合国际aih协作研究组制定的诊断标准。其中女性4例,男性2例,年龄均大于45岁。所有患者一经发现肝功异常就停用所服的他汀类药,但病情继续进展为严重的肝损害,ana或抗平滑肌抗体(asma)阳性,高丙种球蛋白血症,肝组织学可见到不同程度的纤维化和浆细胞浸润,与aih的病理改变一致。患者对泼尼松和硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯的治疗反应很好。6例患者中有4例检测出人类白细胞抗原(hla),均为dr 3、4或7型,这些hla类型均与aih危险性增加相关,提示他汀类药物在有遗传易感性患者身上可以触发严重的进展的aih。alla等[18]报道了3例患者均为两次服用不同的他汀类药物引起aih,而且第二次用药后发生肝损害的潜伏期更短,症状更严重。因此认为,他汀类药物引起的aih也有一个致敏过程,如果第二次再次使用,可通过免疫回忆应答更快地导致严重肝损害。另外,van heyningen[19]报道1例阿伐他汀与新型调脂药依折麦布(ezetimibe)联合应用治疗高脂血症发生aih,但作者排除了阿伐他汀的作用,认为与依折麦布有关。1.3 抗感染药米诺环素为高效、速效、长效的半合成四环素类衍生物,对痤疮丙酸杆菌和凝固酶阴性的葡萄球菌疗效显著,因此常用于痤疮的治疗,并且疗程延长达数月或数年,近几年发现长期使用后可以诱发一些异常的自身免疫反应,导致肝炎、关节炎和系统性红斑狼疮。本文共检索到米诺环素诱发的aih病例29例[20- 25],近半数患者发病前用药时间大于12个月,临床表现为发热、多关节疼痛、皮疹、乏力、恶心和黄疸,ana或asma阳性,igg升高,部分患者停药后好转,1/3患者应用强的松或联合免疫抑制剂治疗,2例患者行肝移植,其中一例死亡;一位15岁男孩2年后肝功能仍不正常,并已有肝硬化的表现。其他抗菌药物诱发aih者少见。novak等[29]报道1例男性25岁患者在使用吡嗪酰胺和利福平治疗肺结核几个月后出现急性肝炎的症状,alt上升到1 256 u/l,并同时检测到抗细胞核抗体、抗平滑肌抗体和甲状腺抗体。诊断为daih和自身免疫性甲状腺炎,停用抗结核药5个月后,alt和甲状腺功能均恢复正常。作者认为是两种药物协同作用的结果。检索adisbase和medline数据库,未发现相同的病例报告,检索who的不良反应数据库,721例与吡嗪酰胺和利福平相关的肝损害病例报告中仅有1例与利福平相关的自身免疫性肝损害报告。selimoglu等[30]报道1例11岁女孩因服用多西环素引起肝功能异常,alp、ast和alt水平分别是561 u/l、337 u/l和222 u/l,igg抗体水平升高到7 120 mg/dl,经肝穿刺诊断为daih。停用多西环素,口服泼尼松龙和硫唑嘌呤2年后治愈。奥硝唑在临床上用于治疗阿米巴等寄生虫感染。kosar等[31]报道1例35岁的女性因腹泻服用奥硝唑6 d后诱导了aih,ast 1 260 iu/l,alt 1 140 iu/l,t-bil 290.7 μmol/l,dbil 170 μmol/l。肝活检提示淋巴细胞、浆细胞、少量嗜酸细胞浸润,弥漫性气球样变,轻度界板破坏,诊断为自身免疫性肝炎,用泼尼松龙2月后肝功能恢复正常。以后持续使用激素2年余,停激素。7个月后,患者再次服用奥硝唑预防感染,4 d后再次乏力,尿黄,肝酶异常,肝活检与前次相似,再次用皮质激素,1月内肝功能正常,又维持治疗了2年。paredes等[32]报道1例57岁有乙型肝炎病毒携带者因治疗甲癣服用特比萘芬12周后出现肝损害,并逐渐发展为肝衰竭,经检测抗核抗体和抗平滑肌抗体均为阳性,经停药和治疗好转后,自身抗体阴转。结合肝穿刺病理检查,作者认为该例患者的肝损害为特比萘芬诱发的aih。1.4 氯美辛pariente等[26]对一家医院肝胆消化科9年来30例氯美辛导致的药物性肝损害资料进行了回顾性的分析,其中60%的患者查到ana或asma,80%的患者血清igg抗体增加,认为氯美辛所致的肝损伤主要是自身免疫性肝损害。这些患者平均服药时间是445 d(中位数450 d),主要表现为黄疸、乏力、体重减轻和血小板减少;3/4的患者病理改变为肝细胞性,1/4的患者病毒改变为胆汁瘀积;其中3例死亡。1.5 英夫利昔单抗英夫利昔单抗是tnf-α的单克隆抗体,近年常用它来治疗类风湿关节炎。本文检索到3例英夫利昔单抗治疗银屑病关节炎引起aih的报告[27, 28],患者均为女性,年龄39~54岁,其中2例经泼尼松和免疫抑制剂治疗后很快好转,1例患者出现肝性脑病和腹水,于一个半月后行肝移植术。1.5 其他另检索到可以引起aih的药物还有:伊马替尼2例[33, 34],盐酸哌甲酯[35]、丙硫氧嘧啶[36]、炔雌醇、醋酸环丙孕酮[37]、地屈孕酮[38]、甲肝疫苗[39]、福辛普利钠[40]、褪黑素(melatonin)[41]各1例,复方中草药2例[42]。还有文献报道,氟烷、替尼酸、双肼屈嗪等也可引发的以免疫损伤为主的药物性肝炎[43]。2 daih的发病机制daih的发病机制目前还不很清楚,但已知其原因可能是由个体因素和药物因素两者决定的。早在1965年,mackay等[44]就提出aih可能存在遗传基础,这种设想被后来的学者证实:aih有很强的遗传易感性。机体免疫系统具有识别“自己”与“非己”抗原物质的能力。在正常情况下免疫系统对自身抗原不产生免疫应答,或只产生极微弱的免疫应答。这种免疫状况被称为“自身耐受”。但有些特定的遗传基因人群中,这种免疫耐受机制相对缺乏或消失,容易发生自身免疫性肝炎。对遗传性易感因素的探寻主要集中在免疫球蛋白超家族的基因上,包括位于mhc编码组织相容性白细胞抗原(histocompatibility leukocyte antigen, hla)的基因。例如在6例他汀类药物诱发aih中,有4例检测出hla,均为dr3,4或7型,这些hla类型均与aih危险性增加相关[18]。药物则起到触发或诱发的作用。在大多数情况下,药物分子量较小,因此只具有反应性而无抗原性,很少直接激发免疫应答。但在某些特异质个体中,药物在肝脏代谢时,其组成成分或者更经常的是药物代谢产物作为半抗原并与内源性蛋白质共价结合而形成具有免疫原性的药物-蛋白质加合物(bulky adducts)。这些具有免疫原性的加合物被转运到肝细胞膜后,形成具有抗原性的靶位,诱导b细胞产生针对药物-蛋白质加合物的抗体和针对未被修饰的内源性蛋白质的抗体,激发了对肝细胞的自身免疫反应。例如替尼酸由细胞色素p450系统cyp 2c9代谢,其代谢的活性产物又可使正常的p450烷基化,在b细胞表面同时表达烷基化的和正常的缩氨酸,t辅助细胞识别“被修饰的自我”,产生双向信号,活化t细胞增殖,促进b细胞克隆扩增及成熟。活化的b细胞产生直接针对cyp 2c9抗体和针对被替尼酸修饰的烷基化的cyp 2c9的抗体,诱导了自身免疫反应[45]。综上所述,肝脏对药物抗原多处于默认反应的免疫耐受状态,药物仅对某些耐受机制缺乏或消失的易感人群产生激发作用,诱导其发病。3 daih的临床表现药物诱导的自身免疫性肝炎其临床表现与其他散发性自身免疫性肝炎的临床表现相似,常常在服药后隐匿发生,一般发生在用药2~24个月或更长,其发生与药物剂量无关,80%~90%的发病者为女性[1, 2, 26]。临床表现包括:乏力、恶心、厌油腻、嗜睡、腹部不适、腹泻、黄疸和肝肿大等。常伴有发热、多发的对称性的关节疼痛、皮疹等肝外系统表现。部分患者停药后可缓解,但也有患者停药后病情仍进展,少数可进展为肝硬化,如果再次用药(或用同类药物)发病间隔明显缩短。阿托伐他汀、丙硫氧嘧啶、英利昔单抗、氯美辛和特比萘芬等药物有引起自身免疫性肝衰竭的报道[17, 26, 27, 32, 37]。这些患者从开始服药到出现症状的时间为3~9个月,除自身免疫性肝炎的典型表现外,还有意识障碍、秽语、肝臭、腹水、出血倾向等,甚至导致死亡。这些患者病情严重的原因可能与服药时间较长或原有其他肝脏疾病有关。所有患者的血液生化检查均显示为alt、ast升高,alt达120~2 539 u/l,ast达179~1 984 u/l,多数患者在停药后数周内转氨酶达到峰值。接近一半的患者出现黄疸,t-bil 46~290 μmol/l,还可以有凝血机制障碍和血小板降低,胆管酶ggt、alp升高。所有患者都伴有高丙种球蛋白血症,血清中可检测到自身抗体,如ana、asma、抗双链dna抗体、抗?型肝肾微粒体抗体(lkm1)等,少数患者还可检测出抗甲状腺抗体、抗红细胞抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体或抗肝细胞溶质抗体。最常见的自身抗体是ana、asma和lkm1,一般呈高滴度阳性,滴度在1:80以上,少数患者可同时检测到抗双链dna抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗肝细胞溶质抗体阳性。血清igg升高,约为正常高限1.5倍以上,高达18~25.2 mg/dl。检测hla分型,均为hla-dr3、dr4、dr7或b8型。肝组织学改变与aih一致,表现为汇管区和小叶炎症,碎屑样坏死,桥样坏死,浆细胞和淋巴细胞浸润。相当一部分患者有程度不同的纤维化。药物诱导的自身免疫性肝炎常可见到汇管区嗜酸细胞浸润,但没有嗜酸细胞浸润并不能排除药物的作用[26]。严重病例的病理改变可表现为重度桥状坏死,明显胆汁郁积,淋巴细胞浸润。4 daih的诊断及鉴别诊断早期诊断daih及与普通药物性肝损伤鉴别非常重要,因为恰当的免疫抑制剂通常能改善患者状况并且延缓、阻止肝功能失代偿或肝移植的到来。目前尚无daih的确切诊断标准,用药史及停药后的表现对本病的诊断非常重要。daih女性多见,一般在用药后2~24个月出现症状,大多数表现为慢性肝炎,少数以急性肝炎起病,主要临床症状有乏力、食欲不振、腹痛,部分患者有黄疸、肝脾肿大,可同时伴有多种自身免疫性疾病的表现,如发热、皮疹和关节疼痛。血清中可检测到较高水平的丙种球蛋白和自身抗体,肝活检见到界面性炎症,嗜酸细胞、浆细胞和淋巴细胞浸润。停止服药可引起生化、血清学和组织学改善,症状改善一般在停药后1个月出现,也可能推迟到2~3个月后。对于原因不明的慢性肝炎要考虑daih的可能性,应仔细追问用药史。daih应与普通的药物性肝损伤相鉴别。普通的药物性肝损伤在药物治疗停止后肝脏异常消失,常常数周内可完全恢复;有时临床表现在几天内消失,转氨酶在一周内下降>50%以上;此类患者只需停用可疑药物,适当加用保肝治疗即可获痊愈,除非反复用药,一般不会转为慢性肝炎,也无需免疫抑制剂治疗。部分daih患者除肝炎的症状外,还可有发热、皮疹、关节疼痛等肝外表现,血清中可检测到较高水平的丙种球蛋白和自身抗体,其预后与普通药物性肝炎有明显的不同。在daih的病例中,药物仅起到触发或诱发的作用,自身免疫机制一旦被激活,常常很难停止,停止用药后病情继续进展,常表现为慢性肝损伤,甚至发生失代偿肝病,免疫抑制剂治疗效果显著。5 daih的治疗对于ast<正常上限的5倍,没有明显黄疸和并发症患者,可以立即停用可疑药物,并密切监测,若病情继续进展,应及时加用免疫抑制剂。可以单用肾上腺皮质激素,也可以小剂量肾上腺皮质激素和硫唑嘌呤联合治疗。单用肾上腺皮质激素治疗方案为开始口服强的松60 mg/d,一周后改40mg/d,再一周后改30 mg/d,两周后改为20 mg/d维持。联合治疗方案为开始口服强的松30 mg/d,一周后改为20 mg/d,再一周后改15 mg/d,两周后改为10 mg/d维持;在用强的松治疗的同时甲硫唑嘌呤50 mg/d口服。一般主张采用激素和硫唑嘌呤的联合治疗,如果诊断正确,治疗后3~6个月转氨酶可降至正常,但肝组织的修复需要更长时间。大多数患者对治疗的反应比较好,不到10%患者发生肝功能失代偿或肝衰竭,其中部分人需要肝移植。6 结语daih的发生是由肝实质细胞损伤开始,然后有一系列的继发事件,包括非特异性免疫细胞的活跃,炎症细胞因子和化学介质的释放,药物特异性t细胞和b细胞反应的诱发,导致了aih的发生。遗传易感性与daih的发病密切相关。诱导aih的药物包括他汀类药物、干扰素、米诺环素等,及时停药和加用免疫抑制剂,多数患者可以缓解,原有自身免疫病或慢性肝炎的患者更易进展为失代偿肝病。因此临床医生对这一类型的药物性肝损伤应给予重视,尤其对以上药物使用过程中出现肝功能异常的患者应检测自身抗体,以预防和减少重型daih的发生,保证安全用药。
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