胶质瘤治疗新进展

脑胶质瘤是一种最常见的颅内肿瘤，约占脑肿瘤的半数左右。肿瘤多呈侵润性生长，手术不易全切，治疗效果差。在全身肿瘤中，恶性胶质瘤5年死亡率仅次于胰腺癌和肺癌，居第三位，5年生存率不足5%。北京天坛医院神经外科王江飞

近20年来胶质瘤的疗效和预后无革命性进展，所以寻求有效的治疗措施刻不容缓。而想达到这一目的，首先必须解决的问题是明确胶质瘤的发病机制。胶质瘤发生、发展的根本原因是无限增值和凋亡抑制。对细胞增值和凋亡控制紊乱的不断深入研究是近10年来胶质瘤的重要进展之一，为进一步探讨胶质瘤发病的分子机制提供了重要启示。

胶质瘤患者的预后与病理分级关系密切，即使采取了各种治疗手段，其存活期还是以周为单位计算。低级别胶质瘤在病理上近于良性，侵袭性较小。即便如此约半数的患者存活期不超过5年。肿瘤将从恶性程度较低的胶质瘤发展到恶性程度较高的胶质瘤，最后患者几乎均死于肿瘤复发、局部扩散或局部侵袭。尽管目前在临床上可以采用手术切除、放射治疗和化学治疗、分子靶向治疗等技术及正在临床研究中的基因治疗、免疫治疗等，但总的治疗效果仍不理想。

北京天坛医院胶质瘤治疗中心本着微创的原则，综合利用现代神经影像学检查、术中B超、唤醒麻醉、术中脑电生理监测、功能定位及监测等技术手段在确保患者语言、运动等神经功能的情况下，最大程度地切除肿瘤组织，为后续治疗打下良好的基础。然后结合分子病理学检查，制定相应的放、化疗方案、分子靶向治疗，真正做到针对不同病人的个体化治疗方案。胶质瘤治疗中心自2004年起已成功治疗胶质瘤病人2000余例，取得了令人鼓舞的疗效。

神经分子病理是近些年在传统组织病理学的基础上结合了分子生物学及分子遗传学的研究成果，并采用相关的分子生物学技术逐渐发展完善起来的。神经分子病理能够在基因和蛋白水平检测肿瘤细胞的受体、生长因子、染色体、抑癌基因及癌基因等的变化，据此了解肿瘤细胞的分化、生长速度、转移侵袭性及对抗放化疗的可能性等相关信息，可以给临床医生提供有价值的参考，从而制定有针对性的个体化综合治疗方案。

神经分子病理诊断的常用技术包括免疫组织化学技术，基因分析技术，染色体检测技术，原位杂交技术，荧光原位杂交技术，聚合酶链式反应，比较基因组杂交与阵列，组织微阵列等技术手段。

目前我们常用的神经分子病理检查项目除了常规的P53、PTEN、EGFR以外还有：与胶质瘤侵袭性相关的MMPs，血管内皮生长因子（VEGF），与胶质瘤细胞增值相关的抗原PCNA，Ki-67抗原及与胶质瘤对化疗耐药性相关的的P-糖蛋白（P170），拓扑异构酶Ⅱ（TopoⅡ），谷胱甘肽S转移酶（GST-π），O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（MGMT），检测染色体1p/19q的杂合性缺失等。这些检查项目都有何明确的临床意义，如MMP-9阳性提示肿瘤侵袭性较强，容易复发，MGMT阳性提示肿瘤对烷化类不敏感，而TopoⅡ阳性则提示对TopoⅡ抑制剂敏感等。

神经影像对于制定胶质瘤的手术计划起着最为重要的作用，尤其是MRI的矢-冠-轴扫描。例如胶质瘤多沿白质纤维束走行呈侵袭性生长。MRI影像有利于显示肿瘤是否向左右大脑半球侵袭性发展，是否沿锥体束向下侵袭，是否压迫或侵袭了中央沟、脑室等结构，是浸润性生长还是膨胀性生长等。MRI还可以作为术后随访的检查手段。

随着磁共振软、硬件的开发和日趋成熟，基于形态基础上的功能成像，包括灌注成像（PWI）、波谱成像（MRS）、血氧水平依赖性功能磁共振成像（BOLD-fMRI），弥散加权成像（DWI）和弥散张量成像（DTI）等也开始应用于临床。磁共振成像在显示脑组织及脑肿瘤解剖结构的同时，也正试图无创地揭示肿瘤内在的生物学行为、代谢状况、细胞结构和血流动力学，同时活体、个体化地显示脑肿瘤与邻近重要脑皮质功能区和重要脑白质纤维束的解剖关系，优化手术方案。

近年来随着神经影像学、神经导航、术中神经电生理监测技术在临床中的应用和发展，神经外科手术已经从传统的解剖学模式向现代解剖-功能模式转化，大大提高了手术质量和手术效果。近年来出现的与神经外科手术相关的神经影像技术如血氧水平依赖性功能磁共振成像（BOLD-fMRI），弥散张量成像（DTI），脑磁图（MEG）等有助于术前评价病灶与脑功能区的关系及手术效果。

术中确定脑功能区皮质及皮质下神经纤维是神经外科术中保护脑功能、避免术后功能障碍的最重要环节。临床观察发现，由于个体差异和病变占位效应使重要功能区的解剖结构发生变形和移位，因此传统的解剖定位切除术不能有效保护脑功能。术中电生理皮质功能区定位是目前唯一能可靠判定脑功能区的方法。对于位于或临近语言、运动等脑功能区以及放射冠、内囊、丘脑等皮质脊髓束传导通路上的病灶，术中应采取皮质诱发电位或皮质刺激定位实时监测皮质和皮质下功能区。

现代唤醒开颅技术始于50多年前，随着新型麻醉药的出现，快捷安全的唤醒麻醉已经广泛应用于神经外科，尤其是功能区胶质瘤的手术治疗。采用单纯局麻或针刺麻醉可取得清醒效果，但由于镇痛时间短，患者在术中长时间存在恐惧和易疲劳，难以被患者接受和术者使用。国外常规应用喉罩静脉麻醉术中唤醒方法达到满意的镇痛镇静效果。

在唤醒状态下应用电刺激技术进行脑功能监测，是目前尽可能切除脑功能区病灶同时保护脑功能的有效办法。术中直接电刺激判断大脑功能区对全身麻醉术中唤醒要求很高，要求在开、关颅过程中镇痛充分，使患者能耐受手术，要求麻醉与清醒过程平稳过渡，以便术中皮质电刺激时，患者足够清醒配合神经功能测试，要求术中有效控制气道，不发生呼吸抑制，同时保证患者舒适而无误吸、无肢体及躯干乱动。目前的麻醉方法主要有静脉全身麻醉或清醒镇痛术，复合手术切口局部麻醉或区域神经阻止麻醉。近年来由于对药代动力学和药效学原理的重新认识，越来越多的新型麻醉药如速效和超短效的静脉麻醉药、长效安全的局麻药等不断产生，以及新的静脉麻醉给药方法和技术的诞生使麻醉方法发生了划时代的变化。唤醒麻醉方法也日趋成熟，最终满足临床尽可能切除脑功能区病灶的同时保护脑功能的要求。

术中唤醒麻醉技术可用于脑功能区定位，功能区顽固性癫痫手术，脑深部核团和传导束定位，难治性中枢性疼痛的手术治疗等。目前胶质瘤治疗中心已成功实施唤醒麻醉状态下的手术300余例，无一例出现镇痛效果不佳，术后出现心理障碍等并发症。

一项由欧洲脑肿瘤研究与治疗协会（European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Group, EORTC）和加拿大国立肿瘤研究所(the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group, NCIC)联合进行的代号为EORTC26981的Ⅲ期临床试验的总结，发表在2005年3月的The New England Journal of Medicine上。共有来自85个医疗机构的573名新诊断、经组织学证实是恶性胶质瘤的患者接受了随机分组，单纯放疗组接受分次局部照射，2Gy/天，连续6周总剂量为60 Gy。同步放化疗组是在实施上述放疗的同时每天口服替莫唑胺，75mg/m²/天, 每周7天，从放疗的第一天至最后一天，然后进行连续6个周期的替莫唑胺辅助化疗（150-200mg/m²，28天为1个周期，每个周期连续服药5天）。主要终点为总体生存情况。病人的中位年龄为56岁，84%的病人接受了肿瘤切除术。中位随访28个月后，同步放化疗组的中位生存期为14.6个月，单纯放疗组为12.1个月，同步放化疗组未经矫正的死亡危险比为0.63（95%可信区间为0.52-0.75，Log-rank检验P<0.001）。同步放化疗组2年生存率为26.5%，而单纯放疗组仅为10.4%。结论是对于新诊断的恶性胶质瘤，在放疗基础上加用替莫唑胺化疗，可以产生具有临床意义和统计学显著差异的生存益处，但极少增加毒性反应。《新英格兰杂志》的评论中各国专家用“开创脑肿瘤化疗的新时代”、“脑瘤化疗的里程碑”等形容这一研究成果。该项试验为进一步开展临床研究奠定了基础。

近年来，随着GBM分子遗传学逐步阐明，某些细胞信号转导途径和相关基因在GBM的发生及发展中的所起的重要作用越来越明晰，这为神经肿瘤医生找到GBM有效治疗的新方案-分子靶向治疗，提供了可能，分子靶向药物不同于以往的细胞毒性药物，分子靶向药物能够针对胶质瘤细胞的增殖、调亡及血管生成、侵袭和转移等一系列生物学行为的靶点，特异性的攻击肿瘤细胞而对正常细胞无损害。

以在恶性肿瘤中异常表达的关键性基因，及其蛋白产物为靶点的靶向治疗方案，为癌症治疗，开辟了新的方法和手段。以肺癌为例，43-89%的肺癌患者存在EGFR过度表达，针对肺癌EGFR的分子靶向治疗的药物有两种：一类是酪氨酸激酶抑制剂（TKI），与细胞内酪氨酸激酶结合并使之受抑制，另一类是人工合成的单克隆抗体（MAb），可与EGFR的细胞外结合区域结合，从而阻断配体与EGFR的结合与活化。这样不论细胞外阻断或抑制胞内EGFR，均可影响癌细胞的信号传递系统，从而抑制癌细胞的增殖、分裂、侵袭性生长。以上两种针对肺癌EGFR的分子靶向治疗的药物，可明显提高肺癌患者的生存质量与改善患者的临床症状。

目前，针对GBM的分子靶向药物还处在临床前研究中。但是，多年的研究已证实，原癌基因（EGF和PDGF及其受体）和肿瘤抑癌基因（包括p16INK4a、p14ARF、PTEN、RB1和TP53等）与GBM发生发展密切相关，另外，常见的1p、10p、10q、19q和22q杂合性缺失也影响GBM的基因表现型。这些已有的研究成果为GBM的分子靶向治疗提供了研究的靶点。

目前，对于基因表型呈高度异质型的GBM来说，靶向治疗方案的出现，给GBM患者带来了新的希望。新型的靶向抑制剂，可以选择性地，阻断从细胞膜乃至下游细胞信号转导通路上关键的效应分子，从理论上讲，各条细胞信号转导通路都能被特异性抑制。而分子靶向治疗能否代替脑胶质瘤的化学治疗，分子靶向治疗在治疗疗效上是否优于化疗药物，靶向药物的毒性是否低于化疗药物，这些都是需要实验研究来回答的问题。

化疗药物是无选择性的、非特异性的，干扰细胞代谢、破坏细胞DNA、破坏细胞结构，在大量杀伤肿瘤细胞的同时，也在杀伤正常机体细胞，化疗药物的毒性作用较强。而靶向药物是选择性的杀伤瘤细胞，特异性强，直接阻断肿瘤的特有因子、受体、基因而杀伤与抑制瘤细胞的，所以分子靶向药物毒性低。化疗药物作用瘤细胞是一种群体效应，有效率在25%-35%，65%-75%是陪化人群。而靶向药物作用是一种选择效应，有效率在10%-30%，20%-40%是陪化人群。就总体有效率看，化疗药物对瘤细胞的有效率超过靶向药物治疗肿瘤，但是，化疗药物要以付出更多陪化率为代价，对患者毒性损伤大，而靶向药物治疗肿瘤，是选择性的，有效率不高于化疗药物，但陪化率低。目前临床医生需要做的事情是：通过分子病理与药物敏感试验找出化疗敏感的人群，降低无效人群，在临床基础研究中，发现更多的作用于不同靶点的新的靶向药物，提高靶向药物治疗有效率，降低无效人群。

肿瘤分子靶向治疗常用的治疗靶点有：细胞受体、信号传导和抗血管生成等。此类药物主要有两类，单克隆抗体和小分子化合物，单抗类分子靶向药物常用的有：利妥昔单抗（美罗华）Rituximab（Mebthera）和贝伐单抗（阿瓦司汀）Bevacizumab(Avastin)等；小分子化合物常用的有：格列卫（伊马替尼）Glivec （Imatinib)、易瑞沙（吉非替尼）Iressa （Gefitinib)和特罗凯（埃罗替尼）Tarceva（Erlotinib）等。

胶质瘤的产生是多个过程的积累，涉及多种异常基因，在肿瘤细胞中并非每一个细胞都具有相同的改变。对不同靶蛋白应根据其机制采用不同的治疗方法，所以联合治疗是必要的。要对肿瘤细胞在分子水平上进行调控，就需要对控制细胞分裂增值和细胞周期的信号传导通路有一个初步的认识。目前经常探讨的与肿瘤的发生、发展恶化等密切相关的信号传导通路包括：P53和Rb1信号传导通路，PI3K/PTEN/Akt信号传导通路及EGFR等信号传导通路。根据不同的细胞分子的细胞毒作用，采用多基因、多靶点联合的治疗策略是今后治疗胶质瘤的一个方向。如EGFR 抑制剂联合 mTOR 抑制剂，EGFR 抑制剂联合 sorafenib，mTOR 抑制剂联合sorafinib等。

一些化疗药物目前在临床试验特别是在复发恶性胶质瘤的临床试验中也表现出一些希望。如伊诺替康irinotecan，如gefitinib、erlotinib和imatinib一些针对表皮生长因子受体和血小板衍生生长因子受体的化疗药物等。

胶质瘤是一种广泛浸润的肿瘤，手术难以完全切除肿瘤组织，而残存的肿瘤细胞是是肿瘤复发的根本原因。如何杀死残存的肿瘤细胞及肿瘤干细胞是治疗本病的关键。利用含有治疗因子的工程化干细胞及前体细胞进行有选择性杀伤肿瘤细胞是一种有前途的治疗方法。随着人们对免疫学、胶质瘤免疫生物学、分子生物学的研究和一些新的免疫治疗策略的提出，这一方法也可能会在将来胶质瘤的治疗中发挥一定的作用。